Применение пробиотиков с Lactobacillus rhamnosus GG в профилактике атопического дерматита у детей


К.Н. Монахов (1), Д.К. Домбровская (2), Э.В. Назаренко (1)

1 Кафедра дерматовенерологии с клиникой, Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург; 2 Кафедра семейной медицины, Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Существуют качественные и количественные различия в составе кишечной микрофлоры у здоровых грудных детей и у больных атопическим дерматитом. Эти данные послужили толчком для появления концепции о том, что полезные бактерии в составе кишечной микрофлоры человека, названные пробиотиками, могут восстанавливать кишечный гомеостаз и предотвращать возникновение аллергии или уменьшать ее проявления отчасти за счет взаимодействия с иммунными клетками в кишечнике. Не все штаммы пробиотиков обладают одинаковыми свойствами. В статье обобщены современные представления о возможностях профилактики атопического дерматита у детей при помощи Lactobacillus rhamnosus GG. Представлен обзор исследований по профилактике атопического дерматита у детей в пренатальном и постнатальном периодах.

Внастоящее время серьезной проблемой здравоохранения во всем мире является увеличение числа детей и взрослых, страдающих аллергическими заболеваниями, такими как атопический дерматит (АтД), бронхиальная астма, аллергический ринит [1]. Этот рост во многом обусловлен ухудшающейся с каждым годом экологической обстановкой, все большим количеством употребляемых с едой пищевых добавок, широким использованием антибиотиков, а также увеличением ритма жизни и как следствие – увеличением стрессовой нагрузки на организм. Кроме того, немаловажным представляется тенденция населения к избыточной гигиене и стремление к гипоаллергенному быту. Заболеваемость значительно выше в развитых странах и крупных городах по сравнению с развивающимися странами и сельской местностью. Недостаточная экспозиция инфекционных агентов снижает дифференцировку Т-клеток в Th1 и увеличивает процент более низкодифференцированных Th2 [2]. Дети, рожденные при помощи кесарева сечения, имеют больший риск развития атопии по сравнению с детьми, родившимися естественным путем. Возможно, это объясняется отсутствием контакта с материнской вагинальной/фекальной флорой или уменьшением/отсутствием участия плода в рождении во время кесарева сечения [3, 4].

Наряду с вышеуказанными факторами в развитии аллергических болезней у детей определенная роль принадлежит нарушению пероральной толерантности, т.е. переносимости веществ, попадающих в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), которая в норме обусловлена супрессией специфического ответа на действие антигена со стороны гуморального и/или клеточного звена иммунной системы [5]. Решающее значение для развития нормергической или гиперергической реакции имеет контакт с микроорганизмами [5].

Микробная колонизация кишечника начинается после рождения, и на этот процесс влияют гестационный возраст новорожденного ребенка (срок родов), способ родов и рацион питания. Источником колонизирующих бактерий преимущественно является кишечник и вагинальный тракт матери [6]. После рождения грудное вскармливание также способствует первоначальному заселению кишечника ребенка за счет специфических молочнокислых бактерий, бифидобактерий и других бактерий с кожи матери.

Как уже говорилось выше, кишечная микрофлора играет важнейшую роль в формировании толерантности к пищевым аллергенам. Сложное взаимодействие между кишечным содержимым и иммунными и неиммунными клетками приводит к формированию среды, которая способствует развитию толерантности за счет индукции иммуноглобулин-А (IgA)-антител и CD4 и регуляторных Т-клеток (продуцирующих интерлейкин-10 и интерферон γ) [7]. Это гарантирует поддержание гомеостатического равновесия между кишечной иммунной системой и антигенной нагрузкой таким образом, что в результате сохраняется способность к распознаванию опасных и безвредных антигенов как инородных частиц, а также сохраняется целостность слизистой оболочки кишечника. Неадекватные иммунные реакции на пищевые продукты и кишечную микрофлору, которые отвечают за развитие аллергических заболеваний, служат результатом нарушения регуляции этих важнейших процессов [8]. В некоторых исследованиях при сравнении детей с аллергией и здоровых детей были выявлены различия по родовому и видовому составам микрофлоры. Эпидемиологические данные показывают, что у детей с аллергией выявляются бóльшие количества клостридий и меньшие количества бифидо- и лактобактерий. При этом у детей без аллергии чаще в составе кишечной микрофлоры обнаруживаются бифидо- и лактобактерии [9]. Большее содержание этих пробиотических бактерий в кишечной микрофлоре, по-видимому, коррелирует с формированием защиты от развития атопии [10].

В связи с этим представляет интерес профилактика аллергических заболеваний с помощью модификации кишечной микробиоты посредством приема пробиотиков и/или пребиотиков. Основные пробиотики — это бифидо- и лактобактерии, которые являются наиболее типичными представителями нормальной кишечной микрофлоры человека [11]. Одним из наиболее изученных штаммов является Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 (синонимы Lactobacillus GG и LGG), выделенный из кишечника здорового человека в 1983 г. и запатентованный в 1985 г. S. Gorbach и B. Goldin (аббревиатура GG в наименовании штамма взята от первых букв их фамилий) [12]. В патенте и более поздних публикациях S. Gorbach и B. Goldin отмечают, что данный штамм устойчив к воздействию соляной кислоты желудочного сока и желчи, поэтому после приема внутрь L. rhamnosus GG остается жизнеспособным при прохождении через ЖКТ, обладает высокой способностью адгезии к эпителию слизистой оболочки кишечника и продуцирует молочную кислоту [13, 14].

Показано, что применение пробиотиков может стимулировать противовоспалительный и противоаллергический ответы, что предположительно обусловлено их способностью компенсировать нарушения состава микрофлоры и нормализовать проницаемость кишечной стенки [15, 16]. Не исключено, что возможные механизмы действия пробиотиков включают конкурентное микробное взаимодействие, продукцию антибактериальных метаболитов, изменение состояния слизистой оболочки кишечника и модуляцию иммунного ответа [17]. Согласно другой гипотезе, пробиотики усиливают специфический IgA-ответ и снижают выработку цитокинов, связанных с аллергическим воспалением [18].

Исследования с применением штамма Lactobacillus GG свидетельствуют о терапевтическом эффекте у пациентов с АтД – часто встречающимся проявлением пищевой аллергии у детей грудного и младшего детского возраста [19]. Применение LGG у пациентов с высокоизбирательной пищевой аллергией (в возрасте <2 16="" lgg="" -="" 20="" p="">

Имеются данные, подтверждающие, что для профилактики аллергического марша, прогрессирующего с развития астмы, могут применяться четыре возможных вмешательства: дополнительное применение пробиотика (LGG) в составе пищевых продуктов; исключительно грудное вскармливание в первые несколько месяцев жизни или альтернативное использование смесей на основе глубокого гидролизата казеина; иммунотерапия с применением аэроаллергена подкожным или сублингвальным способом [21].

Шведские исследователи показали, что прием беременными женщинами пробиотиков вплоть до родов может влиять на состав микрофлоры кишечника младенца [22] и увеличение противовоспалительных и иммунных регулирующих факторов в грудном молоке и пуповинной крови [23]. Но, судя по всему, приема пробиотиков только в дородовый период оказывается недостаточно для развития значимого профилактического эффекта [24]. Дальнейший прием LGG влияет на состав грудного молока и может также играть важную роль в предотвращении развития атопических заболеваний [24–27].

Необходимость продолжения приема пробиотиков и в послеродовом периоде подтверждается двумя рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями. В первом исследовании, проведенном с участием 250 беременных женщин, имевших высокий риск развития аллергических заболеваний у их детей, беременные принимали LGG только в период с 36-й недели беременности до родов и по результатам исследования не было выявлено достоверного снижения риска развития АтД у детей в возрасте до года. M.V. Kopp и соавт. в своем исследовании, включившем 105 беременных женщин с ≥1 членом семьи, страдавшим АтД, также показали, что прием пробиотиков LGG с 36-й недели беременности не оказывает профилактического воздействия на развитие и тяжесть течения АД у детей в возрасте до 2 лет [24, 28].

Еще одно большое исследование было проведено в Новой Зеландии с участием 474 беременных женщин, лечившихся Lactobacillus rhamnosus HN001, Bifidobacterium animalis subsp lactis HN019 или плацебо. Препарат получали женщины в течение месяца до родов и затем 6 месяцев на фоне лактации, кроме того, препарат давали непосредственно детям с рождения до 2 лет. В группе пациентов, принимавших L. rhamnosus, заболеваемость АтД снизилась на 50%, в то время как в группе детей, получавших бифидобактерии, снижения заболеваемости не отмечено [29]. Авторы исследования подчеркивают важность используемого штамма: прием не любого пробиотика показал эффективность. Четырехлетний период наблюдения за детьми, участвовавшими в этом исследовании, демонстрирует стойкое снижение заболеваемости АтД у детей, получавших LGG. Кроме того, это первое исследование, показавшее профилактическое действие LGG в отношении респираторной аллергии и проявлений риноконъюнктивита [29]. Есть предположение, будто предотвращением раннего развития АтД возможно остановить атопический марш [30].

M. Nermes и соавт. изучили взаимодействие LGG с кожной и кишечной микробиотой и гуморальный иммунитет у грудных детей с АтД. Это исследование показало статистически значимое снижение числа секретирующих IgA- и IgM-клеток через месяц после начала применения смеси на основе глубокого гидролизата казеина с добавлением LGG, что косвенно указывает на то, что LGG ускоряют процесс созревания иммунной системы у грудных детей с АтД, а также оказывают стимулирующее действие в отношении функции кишечного барьера. Особенно важным представляется феномен значимого увеличения числа B-лимфоцитов памяти у получавших LGG грудных детей [31].

Исследования, свидетельствующие о том, что кишечная микробиота служит возможной мишенью для воздействия с целью профилактики и лечения пищевой аллергии, в частности аллергии на коровье молоко (АКМ), у детей <2 16="" 20="" 31="" lgg="" in="" vitro="" in="" vivo="" 32="" lgg="" 33="" p="">

Таким образом, многие авторы подчеркивают важность приема пробиотиков женщинами во время беременности и лактации для профилактики развития АтД у ребенка [32–36].

В то же время есть работы, не подтверждающие значимость пробиотиков в профилактике АтД на фоне беременности [24, 28]. Однако некоторые авторы утверждают, что прием только изолированного штамма LGG при беременности и лактации обеспечивает профилактический эффект в отношении развития АтД у ребенка, в то время как смесь штаммов пробиотиков такого эффекта не оказывает [37]. В связи с этим представляет интерес Нормобакт L – единственный на российском аптечном рынке пробиотический препарат, содержащий изолированный штамм LGG в высокой концентрации 4×109 КОЕ. На основании анализа результатов исследований, проведенных в разных странах, для профилактики развития АтД у детей представляется целесообразным назначение изолированного штамма LGG женщинам в течение 4 последних недель беременности и затем длительно в период лактации. Кроме того, желательно назначение препаратов с LGG не только кормящим матерям, но и новорожденным.


Литература


1. Asher M.I., Montefort S., Björkstén B., Lai C.K., Strachan D.P., Weiland S.K., Williams H. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases one and three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet. 2006;368(9537):733–43.

2. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика: научно-практическая программа / Под ред. Д.С. Коростовцева. М., 2004. 47 с.

3. Pistiner M., Gold D.R., Abdulkerim H., Hoffman E., Celedón J.C. Birth by cesarean section, allergic rhinitis, and allergic sensitization among children with a parental history of atopy. J. Allergy Clin. Immunol. 2008;122:274–79.

4. Ly N.P., Ruiz-Pérez B., Onderdonk A.B., Tzianabos A.O., Litonjua A.A., Liang C., Laskey D., Delaney M.L., DuBois A.M., Levy H., Gold D.R., Ryan L.M., Weiss S.T., Celedón J.C. Mode of delivery and cord blood cytokines: a birth cohort study. Clin. Mol. Allergy. 2006;4:13.

5. Sansonetti P.J., Medzhitov R. Learning tolerance while fighting ignorance. Cell. 2009;138(3):416–20.

6. Björkstén B., Sepp E., Julge K., Voor T., Mikelsaar M. Allergy developmentand the intestinal microflora during the first year of life. J. Allergy Clin. Immunol. 2001;108:516–20.

7. Gourbeyre P., Denery S., Bodinier M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: Impact on the gut immune system and allergic reactions. J. Leukoc. Biol. 2011;89:685–95.

8. Vighi G., Marcucci F., Sensi L., Di Cara G., Frati F. Allergy and the gastrointestinal system. Clin. Exp. Immun. 2008;153:3–6.

9. Özdemir Ö. Various effects of different probiotic strains in allergic disorders: An update from laboratory and clinical data. Clin. Exp. Immun. 2010;160:295–304.

10. Özdemir Ö. Gut flora development in infancy and its effect on immune system (in Turkish). Çocuk Enf. Derg. J. Pediatr. Inf. 2009;3:202–3.

11. Holzapfel W.H., Haberer P., Geisen R., Björkroth J., Schillinger U. Taxonomy and important features of probiotic microorganisms in food and nutrition. Am. J. Clin. Nutr. 2001;73(2):365–73.

12. Gourbeyre P., Denery S., Bodinier M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: Impact on the gut immune system and allergic reactions. J. Leukoc. Biol. 2011;89:685–95.

13. Gorbach S.L., Goldin B.R. Lactobacillus strains and methods of selection. US Patent. №. 4839281.

14. Conway P.L., Gorbach S.L., Goldin B.R. Survival of lactic acid bacteria in the human stomach and adhesion to intestinal cells. J. Dairy. Sci. 1987;70(1):1–12.

15. Rosenfeldt V., Benfeldt E., Valerius N.H., Paerregaard A., Michaelsen K.F. Effect of pro-biotics on gastrointestinal symptoms and small intestinal permeability in children with atopic dermatitis. J. Pediatr. 2004;145(5):612–16.

16. Majamaa H., Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J. Allergy. Clin. Immunol. 1997;99(2):179–85.

17. Research suggests potential role for probiotics in treating allergy. Infect. Dis. Childr. 2003;3:72.

18. Kalliomaki M., Isolauri E. Role of intestinal flora in the development of allergy. Curr. Opin. Allergy. Clin. Immunol. 2003;3(1):15–20.

19. Berni Canani R., Ruotolo S., Discepolo V., Troncone R. The diagnosis of food allergy in children. Curr. Opin. Pediatr. 2008;20:584–89.

20. Isolauri E., Arvola T., Sutas Y., Moilanen E., Salminen S. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin. Exp. Allergy 2000;30:1604–10.

21. Gordon B.R. The allergic march: Can we prevent allergies and asthma? Otolaryngol. Clin. North Am. 2011;44:765–77.

22. Lahtinen S.J., Boyle R.J., Kivivuori S., Oppedisano F., Smith K.R., Robins-Browne R., Salminen S.J., Tang M.L. Prenatal probiotic administration can influence Bifidobacterium microbiota development in infants at high risk of allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2009;123:499–501.

23. Rautava S., Kalliomäki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J. Allergy Clin. Immunol. 2002;109:119–21.

24. Boyle R.J., Ismail I.H., Kivivuori S., Licciardi P.V., Robins-Browne R.M., Mah L.J., Axelrad C., Moore S., Donath S., Carlin J.B., Lahtinen S.J., Tang M.L. Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: a randomized controlled trial. Allergy. 2011;66:509–16.

25. Böttcher M.F., Abrahamsson T.R., Fredriksson M., Jakobsson T., Björkstén B. Low breast milk TGF-beta2 is induced by Lactobacillus reuteri supplementation and associates with reduced risk of sensitization during infancy. Pediatr. Allergy Immunol. 2008;19:497–504.

26. Prescott S.L., Wickens K., Westcott L., Jung W., Currie H., Black P.N., Stanley T.V., Mitchell E.A., Fitzharris P., Siebers R., Wu L., Crane J. Supplementation with Lactobacillus rhamnosus or Bifidobacterium lactis probiotics in pregnancy increases cord blood interferon-gamma and breast milk transforming growth factor-beta and immunoglobin A detection. Clin. Exp. Allergy. 2008;38:1606–14.

27. Kuitunen M., Kukkonen A.K., Savilahti E. Impact of maternal allergy and use of probiotics during pregnancy on breast milk cytokines and food antibodies and development of allergy in children until 5 years. Int. Arch. Allergy Immunol. 2012;159:162–70.

28. Kopp M.V., Hennemuth I., Heinzmann A., Urbanek R. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Probiotics for Primary Prevention: No Clinical Effects of Lactobacillus GG Supplementation. Pediatrics. 2008;121(4):850–56.

29. Wickens K., Black P.N., Stanley T.V., Mitchell E., Fitzharris P., Tannock G.W., Purdie G., Crane J. A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2008;122:788–94.

30. Wickens K., Black P., Stanley T.V., Mitchell E., Barthow C., Fitzharris P., Purdie G., Crane J. A protective effect of Lactobacillus rhamnosus HN001 against eczema in the first 2 years of life persists to age 4 years. Clin. Exp. Allergy. 2012;42:1071–79.

31. Nermes M., Kantele J.M., Atosuo T.J., Salminen S., Isolauri E. Interaction of orally administered Lactobacillus rhamnosus GG with skin and gut microbiota and humoral immunity in infants with atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy. 2010;41:370–77.

32. Laitinen K., Kalliomäki M., Poussa T., Lagström H., Isolauri E. Evaluation of diet and growth in children with and without atopic eczema: follow-up study from birth to 4 years. Br. J. Nutr. 2005;94(4):565–74.

33. Tanaka A., Jung K., Benyacoub J., Prioult G., Okamoto N., Ohmori K., Blum S., Mercenier A., Matsuda H. Oral supplementation with Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724 prevents development of atopic dermatitis in NC/NgaTnd mice possibly by modulating local production of IFN-γ. Exp. Dermatol. 2009;18(12):1022–27.

34. Dotterud C.K., Storrø O., Johnsen R., Oien T. Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: a randomized, double-blind trial Br. J. Dermatol. 2010;163(3):616–23.

35. Abrahamsson T.R., Jakobsson T., Böttcher M.F., Fredrikson M., Jenmalm M.C., Björkstén B., Oldaeus G. Probiotics in prevention of IgE-associated eczema: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2007;119(5):1174–80.

36. Kalliomäki M., Salminen S., Arvilommi H., Kero P., Koskinen P., Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2001;357:1076–79.

37. Doege K., Grajecki D., Zyriax B.C., Detinkina E., Zu Eulenburg C., Buhling K.J. Impact of maternal supplementation with probiotics during pregnancy on atopic eczema in childhood – a meta-analysis. Br. J. Nutr. 2011;26:1–6.


Об авторах / Для корреспонденции


К.Н. Монахов – д.м.н., проф. кафедры дерматовенерологии с клиникой Первого Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П. Павлова; e-mail: knmonakhov@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа