Пиаскледин – новый структурно-модифицирующий препарат в лечении остеоартроза


В.В. Бадокин

Пиаскледин - новый структурно-модифицирующий препарат в лечении остеоартроза
В статье приводятся сведения о месте и значении противоартрозных препаратов в терапии первичного остеоартроза и предполагаемых механизмах их фармакологического действия. Больший интерес среди них вызывает Пиаскледин, содержащий неомыляющие соединения сои и авокадо. Рассматривается комплексный механизм действия Пиаскледина. Приводятся многочисленные доказательства симптомо-модифицирующего и структурно-модифицирующего эффектов этого препарата, полученные при проведении контролируемых клинических исследований. Подчеркивается, что применение Пиаскледина при остеартрозе создает предпосылки для формирования устойчивого хряща, способного выполнять механическую функцию в полном объеме.

Остеоартроз (ОА) представляет собой основную нозологическую форму дегенеративных заболеваний суставов и характеризуется хроническим прогрессирующим течением. В основе этого мультифакториального заболевания лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами, прежде всего, в гиалиновом хряще. При этом патологический процесс локализуется не только в гиалиновом хряще, но и в синовиальной оболочке, субхондральной кости, суставной капсуле, внутрисуставных связках и около-суставных мышцах. Все это в той или иной степени приводит к развитию рецидивирующего синовита, дегенерации хряща с уменьшением его объема, костному ремодулированию, склерозу суставной капсулы и субхондральному склерозу, дегенерации мениска, периартикулярной мышечной атрофии.

В наши дни из-за быстрого старения населения ОА стал одной из основных медицинских проблем в большинстве развитых стран. Остеоартроз занимает первое место по распространенности среди других ревматических заболеваний. По данным Reginster G.Y. (2003), распространенность ОА в популяции составляет 10 %, причем половина лиц старше 50 лет имеют его клинические и/или рентгенологические симптомы.В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки ОА находят у 90 % женщин и 80 % мужчин. При этом заболевании в первую очередь поражаются “нагрузочные суставы”, что значительно ухудшает качество жизни больных и представляет серьезную социально-экономическую проблему. Хотя развитие ОА не влияет на жизненный прогноз, это патологическое состояние является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидизации, уступая в этом отношении только ишемической болезни сердца [1].

Патогенез первичного ОА во многом расшифрован (табл. 1). В его развитии основную роль играют недостаточный синтез хондроцитами протеогликанов, а также количественное и качественное нарушение формирования протеогликановых агрегатов. Важное значение имеют и активация коллагеназы, фосфолипазы А2, гиперпродукция интерлейкина 1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли-альаф (ФНО-альфа), которые способствуют развитию воспаления и активируют катаболические процессы в пораженном хряще. Определенная роль в патогенетическом каскаде ОА отводится и гиперпродукции простагландина Е2, стимулирующей фибропластическую дегенерацию хряща.

Основными клиническими проявлениями ОА являются боли в суставах и ограничение их подвижности. Боль в суставах представляет собой наиболее яркий признак этого заболевания. Причины ее развития многообразны и обусловленны участием в патологическом процессе кости (периостит, субхондральные переломы, повышение внутрикостного давления), синовиальной оболочки (воспаление, раздражение чувствительных нервных окончаний остеофитами) и периартикулярных тканей (мышечный спазм, нестабильность сустава). Боль может быть связана и с другими причинами, такими как снижение сопротивляемости субхондральной кости к нагрузке, неравномерное распределение нагрузки на различные отделы суставов, дегенеративные изменения в периартикулярных тканях, нарушения кровообращения суставов и нервно-рефлекторные воздействия из вышележащих отделов опорно-двигательного аппарата, которые в свою очередь являются факторами риска дальнейшего прогрессирования заболевания.

Терапия ОА – довольно трудная задача. Она должна быть комплексной и направленной на устранение воздействия факторов, влияющих на развитие и прогрессирование заболевания, существенное уменьшение интенсивности болей в суставах и подавление других симптомов ОА, нормализацию анаболических и катаболических процессов в пораженном хряще, а также восстановление функции пораженных суставов. Наиболее важной является профилактика дальнейшего прогрессирования ОА путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще, что и определяет bсодержание хондропротективной (противоартрозной) терапии, которая включает:

  • стимуляцию синтеза протеогликанов и коллагеновых волокон хондроцитами;
  • снижение активности лизосомальных ферментов;
  • увеличение резистентности хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов;
  • активацию анаболических процессов в матриксе хряща;
  • создание предпосылок для формирования полноценного хряща.

Такая терапия позволяет замедлить темпы прогрессирования ОА и нормализовать структуру гиалинового хряща (структурно-модифицирующая терапия). Известно, что гиалиновый хрящ является основным плацдармом развития патологического процесса.

Для структурной модификация хряща, т. е. проведения патогенетической терапии ОА, предложено большое количество различных препаратов (табл. 2). Далеко не для всех из них доказано структурно-модифицирующее действие. Большинство из этих препаратов имеют не столько болезнь-модифицирующий эффект, сколько симптоматическое действие. Они способны уменьшать интенсивность болей в суставах, утреннюю скованность, функцию пораженных суставов, а вопрос об их влиянии на темпы прогрессирования заболевания остается открытым. Для доказательства базисного действия указанных препаратов необходимо провести длительные наблюдения с тщательным контролем рентгенологической картины, причем первостепенное значение при этом придается динамике величины суставной щели.

Одним из структурно-модифицирующих препаратов является Пиаскледин [2], выпускаемый Laboratories Expanscience (Франция). На российском рынке он представлен компанией CSC. Пиаскледин представляет собой неомыляющие соединения бобов сои и авокадо, полученные из экстрактов этих продуктов после предварительного гидролиза. В препарате, который выпускается по 300 мг в капсулах, содержится 2/3 экстракта плодов сои и 1/3 экстракта авокадо. Пиаскледин принимают по 1 капсуле в день повторными курсами. Продолжительность курса составляет 3–6 месяцев; курсы повторяют через 5–6 месяцев.

Основным механизмом действия Пиаскледина является влияние на экспрессию цитокинов, и в этом плане его можно рассматривать как препарат с антицитокиновой активностью. Он ингибирует ИЛ-1, стимулирует синтез коллагена в культуре хондроцитов и синтез протеогликанов, блокирует ИЛ-1 – опосредованный коллагенолитический эффект на хондроциты и синовиоциты [2]. В эксперименте было показано, что неомыляющие соединения сои и авокадо обладают превентивным действием на развитие посттравматического ОА у кроликов. При воздействии на человеческие хондроциты Пиаскледин угнетает в них синтез коллагеназы, стромелизина, ИЛ-6 и ИЛ-8, а также простагландина Е2, т. е. тех биологических субстанций, которые активно участвуют в развитии при ОА “вторичного” воспаления, а именно хондрита, синовита и остеита, что и становится одним из основных компонентов его терапевтического действия.

Помимо стимуляции синтеза межклеточного вещества гиалинового хряща (протеогликанов и коллагеновых волокон), что присуще и некоторым другим структурно-модифицирующим препаратам, Пиаскледин имеет и свои характерные особенности фармакологической направленности (табл. 3) [3]. В частности, он повышает экспрессию трансформирующего фактора роста бета1 (TGF-бета1), трансформирующего фактора роста бета2 (TGF-бета2), а также ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). Трансформирующие факторы роста являются цитокинами, которые синтезируются хондроцитами и остеобластами. Они регулируют (моделируют) синтез макромолекул межклеточного вещества суставного хряща. С одной стороны, TGF-бета обладают анаболическим эффектом и являются одними из самых мощных стимуляторов синтеза макромолекул гиалинового хряща, с другой – они тормозят их деградацию. Что касается PAI-1, то он угнетает продукцию активатора плазминогена, который принимает участие в повреждении хряща как опосредованно – через стимуляцию металлопротеиназ, так и вследствие прямого воздействия на хрящ путем активации деградации протеогликанов.

В ранее проведенных исследованиях было показано, что биологическое действие экстрактов авокадо и сои зависит от их соотношения. Так, инкубация препаратов с различным соотношением этих компонентов (1/3-2/3, 2/3-1/3, 1/2-1/2) с культурой человеческих хондроцитов в течение 72 часов с/без ИЛ-1 показала снижение экспрессии стромелизина, ИЛ-6, ИЛ-8 и простагландина Е2. Комплексное применение экстрактов авокадо (1 часть) и сои (2 части) приводило к ингибированию синтеза ИЛ-8 и простагландина Е2, а применение только экстракта авокадо тормозило экспрессию ИЛ-6. В целом, при сочетанном применении экстрактов авокадо и сои наблюдается более выраженная ингибиция цитокинов, чем при их изолированном применении [2, 4].

Симптомо-модифицирующий эффект Пиаскледина, выражающийся в уменьшении болей в суставах и улучшении их функциональной способности, доказан результатами многочисленных хорошо контролируемых исследований. Так, в 3-месячном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 162 больных с ОА коленных и тазобедренных суставов, было отмечено достоверное снижение таких показателей, как интенсивность боли в суставах (ВАШ, мм) и функциональный индекс (баллы) в 1,58 и 1,42 раза соответственно. За этот же период в 1,5 раза улучшилась функция суставов по оценке пациентом (ВАШ, мм). Больные получали стандартную дозу препарата (300 мг/сут). В контрольной группе не было выявлено достоверной динамики этих показателей. В основной группе 57 % больных смогли отказаться от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в связи со значительным уменьшением болей в суставах или с их полным прекращением. Близкие результаты были получены и в исследовании, выполненном Вlotman F. и соавт. [6].

В исследовании Аppelbaum T. и соавт. (2001) был проведен сравнительный анализ данных 260 больных с ОА коленных суставов, которые принимали Пиасклидин в дозах 300 и 600 мг/сут или плацебо на протяжении 3 месяцев. Эффективность Пиаскледина оказалась примерно одинаковой в дозах 300 и 600 мг/сут и достоверно превышала таковую плацебо. На фоне приема Пиаскледина у 71 % больных удалось на 50 % и более снизить суточное потребление НПВП, причем этот показатель оказался одинаковым среди больных, принимавших препарат по 300 и 600 мг/сут. В контрольной группе такой эффект был достигнут только у 36 % пациентов. Переносимость двух доз Пиаскледина была хорошей и сходной с таковой плацебо.

Интересные результаты были получены в отношении последействия Пиаскледина. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании, в которое вошло 164 больных первичным коксартрозом, длительность терапии составила 6 месяцев, а общий период наблюдения равнялся 8 месяцам [5]. Интенсивность боли в суставах до лечения была одинаковой в основной и контрольной группах (56,1 мм по ВАШ). К концу 6 месяца она снизилась в основной группе до 35,3 мм, а в контрольной – лишь до 45,7 мм. Оценка пациентами эффективности терапии исследуемым препаратом продемонстрировала очень хороший и хороший эффект у 54 % больных, а удовлетворительный – у каждого третьего пациента. Положительный эффект не был достигнут только у 8 % пациентов. Препарат положительно влиял на интенсивность боли в суставах и функциональный индекс Lequesne в течение еще 2 месяцев наблюдения, что еще раз подтверждает его позитивное влияние на интимные механизмы развития ОА.

В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании, в которое вошло 163 больных с коксартрозом, анализировали ширину суставной щели [7]. Длительность терапии Пиаскледином составила 24 месяца. К концу исследования ширина суставной щели уменьшилась как в группе больных, принимавших Пиаскледин, так и в контрольной группе. Однако если в основной группе она составила 0,43 ± 0,51 мм, то при приеме плацебо – 0,86 ± 0,22 мм. Эти данные, несомненно, свидетельствуют о хондропротективном действии Пиаскледина. Более впечатляющие результаты были получены у пациентов с ОА коленных суставов, менее выраженные – при поражении тазобедренных суставов.

Пиаскледин хорошо переносится. Его побочное действие ограничивается диспептическими нарушениями и болями в верхней половине живота, которые развиваются в основном в первые 1,5 месяца приема препарата, а число неблагоприятных эффектов приблизительно соответствует таковому при приеме плацебо. В редких случаях могут появиться чувство разбитости, общая слабость, головная боль, кожная сыпь. Однако эти побочные реакции могут быть связаны не с Пиасклидином, а с приемом НПВП или анальгетиков, которые обычно также назначаются больным.

Оптимальная доза Пиасклидина составляет 300 мг/сут. Повышение дозы до 600 мг/сут сопровождается увеличением числа побочных реакций, но не приводит к нарастанию терапевтического потенциала.

Таким образом, у пациентов с первичным ОА Пиасклидин обладает симптомо-модифицирующим и структурно-модифицирующим действием. Эти данные подтверждены многочисленными исследованиями, которые полностью отвечают требованиям, предъявляемым к испытаниям противоартрозных лекарственных форм. Лечение Пиаскледином создает предпосылки для формирования устойчивого хряща, способного выполнять механическую функцию в полном объеме. Особый механизм действия, высокая эффективность, удобство применения и хорошая переносимость позволяют рекомендовать этот препарат в широкую практику как новое хондропротективное средство.




Литература






  1. Насонов Е.Л. Современные направления в фармакотерапии остеоартроза // Consilium medicus. 2001. Т. 3. № 9. С. 408–415.
  2. Маheu E, Coste P. Piascledine 300. Clinical update.1998 Р.1–26.
  3. Воumediene K, Felisaz P, Bogdanowicz P, et al. Avocado/soybean unsopanifiable enhance the eхpression of transforming growth b1 и b2 in cultured articular chondrocytes. Arthritis Rheum 1999;42:148–56.
  4. Henrotin YE, Labasse AH, Jaspar JM, et al. Effects of three avocado/soybean unsopanifiable miхtures on metalloproteinases, cytokines and prostaglandin E2 production by human articular chondrocytes. Clinical Rheum 1998;17:31–9.
  5. Maheu E, Mazieres B, Valat J-P, et al. Symptomatic efficacy of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of osteoarthritis of the knee and hip. Arthritis Rheum 1998;41:81–91.
  6. Blotman F, Maheu E, Wulwic A, et al. Efficacy and safety of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment osteoarthritis of the knee and hip. Rev Rhum (Engl Ed) 1997;64:825–34.
  7. Lequesne M, Maheu E, Cadet C, et al. Effect avocado/soybean unsopanifiable (ASU) on joint space loss in hip osteoarthritis (HOA) over 2 years. A placebo controlled trial (abstracts). Arthritis Rheum 1996;39 (suppl. 9):1196.



Бионика Медиа