Риоцигуат – новый препарат для лечения легочной гипертензии


Е.А. Ушкалова, Ю.Ш. Гущина

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
Статья посвящена новому препарату для лечения пациентов, страдающих двумя формами легочной гипертензии – легочной артериальной и хронической посттромбоэмболической легочной гипертензией, – риоцигуату. Описаны механизмы действия препарата, результаты клинических исследований по изучению его эффективности и безопасности, перспективы применения риоцигуата в клинике.

Седьмого августа 2013 г. Консультативная комиссия FDA (Food and Drug Administration) единогласно проголосовала за регистрацию риоцигуата в качестве препарата лечения пациентов, страдающих двумя формами легочной гипертензии (ЛГ) – легочной артериальной (ЛАГ) и хронической посттромбоэмболической (ХТЭЛГ) [1]. Окончательное решение о регистрации препарата ожидается в октябре 2013 г. В случае если оно будет положительным, препарат выйдет на фармацевтический рынок под торговым названием «Адемпас» (Bayer Healthcare) и станет первой лекарственной опцией, одобренной для лечения ХТЭЛГ. Заявка на регистрацию препарата также находится на рассмотрении EMA (European Medicines Agency) [2].

Механизм действия и фармакологические свойства риоцигуата

Риоцигуат является первым представителем нового класса лекарственных средств – стимуляторов растворимой гуанилатциклазы [3]. Его механизм действия направлен на одну из трех основных терапевтических мишеней при легочной гипертензии – повышение сосудорасширяющих эффектов эндогенного оксида азота (NO), синтезирующегося эндотелием легочных сосудов и являющегося мощным вазодилататором с селективным действием на сосуды малого круга кровообращения.

Оксид азота расширяет легочные сосуды, действуя на растворимую (цитозольную) гуанилатциклазу – гемсодержащий фермент, состоящий из двух субъединиц, при связывании которого с NO образуется циклический гуаназиномонофосфат (цГМФ). Последний активирует зависимую от цГМФ протеинкиназу, регулирующую концентрацию ионов кальция в цитозоле. В результате изменяется сократимость актин-миозинового комплекса и развивается вазодилатация [4]. Помимо угнетения вазоконстрикции накопление цГМФ способствует ингибированию воспаления и тромбообразования [5].

Риоцигуат имеет двойной механизм действия: повышает чувствительность растворимой гуанилатциклазы к низким концентрациям эндогенного NO, часто наблюдающимся при ЛГ, путем стабилизации связи между этим ферментом и NO, а также оказывает не зависимое от NO стимулирующее действие на растворимую гуанилатциклазу [3, 6, 7]. In vitro дозозависимая активность цГМФ под влиянием риоцигуата в концентрациях от 0,1 до 100 ммоль повышалась в 73 раза, при одновременном применении с донатором NO (диэтиламином/NO) – в 112 [7].

Риоцигуат обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. При однократном приеме внутрь в дозах 1,0 или 2,5 мг он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), создавая максимальные концентрации в плазме крови через 0,25–1,50 часа [8, 9]. Фармакокинетика препарата носит дозозависимый характер. Концентрации в плазме крови подвержены выраженным межиндивидуальным колебаниям, что предполагает необходимость титрации доз каждому пациенту. Период полувыведения после однократного приема составляет 10–12 часов [8].

Результаты клинических исследований по изучению эффективности и безопасности риоцигуата

В плацебо-контролируемом исследовании I фазы клинических испытаний риоцигуата отмечена его переносимость здоровыми добровольцами мужского пола (n = 58) при приеме в дозах от 1 до 5 мг [9]. Не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления. Среднее и диастолическое артериальное давление (АД) достоверно снижалось при применении обеих доз, систолическое АД не изменялось.

Сходные результаты по переносимости и безопасности были получены и в исследовании II фазы с участием 19 пациентов с ЛГ (ЛАГ, ХТЭЛГ и ЛГ, ассоциированная с интерстициальными заболеваниями легких) [8]. В этом исследовании все пациенты получали 10-минутную ингаляцию NO, а после возвращения гемодинамических параметров к исходному уровню – риоцигуат внутрь в виде раствора (0,5 мг/мл). Исследование состояло из двух частей. В первой части (II A), целью которой являлось определение дозы препарата, оказывающей максимальный клинический эффект без ухудшения переносимости и безопасности, участвовали 4 больных, троекратно получавших риоцигуат в увеличивающихся дозах с интервалом в 1 час. Титрация дозы прекращалась в случае, если среднее АД снижалось до < 60 мм рт. ст. или частота сердечных сокращений превышала 140 ударов в минуту. В итоге двое участников получили суммарную дозу 2,5 мг (0,5 + 1,0 + 1,0 мг), двое – 5 мг (1 + 2 + 2 мг). Во второй части исследования (II B) 15 пациентов принимали препарат в однократной дозе – 5 в дозе 1 и 10 – 2,5 мг. В анализ эффективности и безопасности были включены все 19 участников.

Риоцигуат в дозах 2,5 и 5,0 мг приводил к достоверному улучшению гемодинамических параметров и сердечного индекса, по силе и продолжительности действия превосходя ингаляционный NО, который проявлял небольшой статистически недостоверный эффект, что совпадает с результатами других исследований, показавших, что значительная часть пациентов с ЛГ не отвечают на терапию этим препаратом [10]. Несмотря на выраженную вазодилатацию в малом круге кровообращения, риоцигуат не вызывал ухудшения газообмена. Препарат продемонстрировал хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности.

У 4 из 19 пациентов было зарегистрировано всего 6 легких нежелательных явлений, саморазрешившихся после завершения исследования. Поскольку у одного из участников первой части исследования, получившего суммарную дозу 5,0 мг, развилась бессимптомная гипотония, в последующих исследованиях препарат применяли в максимальной дозе 2,5 мг.

Эффективность и безопасность риоцигуата для больных ЛАГ и ХТЭЛГ подтвердились и в многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании II фазы с участием 75 взрослых пациентов (42 – с ХТЭЛГ и 33 – с ЛАГ, все – II или III функциональных классов [ФК] по классификации Всемирной организации здравоохранения – ВОЗ), получавших препарат в течение 12 недель в начальной дозе 1 мг 3 раза в сутки с последующей титрацией каждые 2 недели до 2,5 мг 3 раза в сутки [11]. Риоцигуат приводил к клинически значимому улучшению по тесту 6-минутной ходьбы уже через 2 недели применения, достоверному улучшению гемодинамических и эхокардиографических показателей, одышки по шкале диспноэ Борга, ФК ЛГ по классификации ВОЗ, а также уровня N-термального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP). При этом аналогичное улучшение наблюдалось среди пациентов, как ранее не получавших лечения, так и получавших антагонист эндотелиновых рецепторов бозентан. Нежелательные явления явились причиной выбывания из исследования трех участников, но только одно серьезное нежелательное явление было признано связанным с применением препарата. Это был случай развития отека легких, который оценили как проявление скрытой легочной вено-окклюзионной болезни. Отклонений в лабораторных показателях не наблюдалось.

Благоприятные результаты исследований II фазы явились основанием к проведению многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований III фазы CHEST I (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial) и PATENT I (Pulmonary Arterial Hypertension sGC-Stimulator Trial ).

В первом (n = 261) изучалась эффективность и безопасность риоцигуата для пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ или рецидивом ХТЭЛГ после легочной эндартерэктомии [12], во втором (n = 443) – для пациентов с симптоматической ЛАГ [13]. В обоих исследованиях риоцигуат применяли в индивидуально подобранных дозах. Максимальная доза составила 2,5 мг 3 раза в сутки, в исследовании PATENT I также была выделена подгруппа пациентов с максимальной дозой 1,5 мг 3 раза в сутки. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение дистанции при тесте 6-минутной ходьбы (в исследовании CHEST I – к концу 16-й недели, в исследовании PATENT I – к концу 12-й), вторичными конечными точками – изменения легочного сосудистого сопротивления, уровня NT-proBNP, ФК по классификации ВОЗ, времени до клинического ухудшения; выраженность одышки по шкале диспноэ Борга, параметров качества жизни и безопасность.

В исследовании CHEST I к концу 16-й недели удлинение дистанции, преодолеваемой в течение 6 минут, в группе риоцигуата составило 39 м по сравнению с укорочением этой дистанции в группе плацебо на 6 м (p < 0,001) [12]. Под влиянием препарата также отмечалось достоверное снижение легочного сосудистого сопротивления (p < 0,001), улучшение уровня NT-proBNP (p < 0,001) и ФК ЛГ (p = 0,003). Номинальное улучшение параметров качества жизни в основной группе по сравнению с контролем наблюдалось только по одному (Европейский самоопросник качества жизни – EQ-5D) из двух использованных в исследовании опросников. Разница в выраженности одышки не достигала статистической значимости. Частота событий, свидетельствовавших о клиническом ухудшении, в группах риоцигуата и плацебо также достоверно не различалась (2 против 6 %, p = 0,17). Наиболее частыми нежелательными явлениями были правожелудочковая недостаточность (по 3 % в каждой группе) и синкопе (2 % в основной и 3 % в группе плацебо). Среди несерьезных нежелательных явлений, которые имели причинно-следственную связь с препаратом, преобладали головная боль, нарушения со стороны ЖКТ, головокружение и периферические отеки.

В исследовании PATENT I статистическому анализу подвергались только группы пациентов, получавших препарат в максимальной дозе 2,5 мг (n = 254), и плацебо (n = 126) [13]. Между этими группами были достигнуты достоверные различия по тестам 6-минутной ходьбы (удлинение на 30 м в группе риоцигуата против укорочения на 6 м в группе плацебо, p < 0,001), а также по таким вторичным конечным точкам, как улучшение легочного сосудистого сопротивления (p < 0,001), уровень NT-proBNP (p < 0,001), ФК ЛГ (p = 0,003), время до клинического ухудшения (p = 0,005) и оценка по шкале диспноэ Борга (p = 0,002). Среди пациентов, получавших риоцигуат, отмечена тенденция к улучшению показателей качества жизни. Благоприятные эффекты препарата наблюдались как при монотерапии риоцигуатом, так и у пациентов, одновременно получавших антагонисты эндотелиновых рецепторов или простаноиды.

Наиболее частым серьезным нежелательным явлением в исследовании было синкопе (1 % в основной группе и 4 % – в группе плацебо). Среди несерьезных побочных эффектов наиболее часто встречались головная боль (27 % в основной группе и 20 % в группе плацебо), диспепсия (19 и 8 % соответственно), периферические отеки (17 и 11 % соответственно), тошнота (16 и 13 % соответственно), головокружение (16 и 12 % соответственно), диарея (14 и 10 % соответственно), ринофарингит (10 и 11% соответственно), одышка (6 и 11 % соответственно), кашель (5 и 10 % соответственно) и рвота (10 и 9 % соответственно) [14].

Таким образом, риоцигуат приводил к существенному улучшению толерантности к физической нагрузке и гемодинамических параметров пациентов с ЛГ и ХТЭЛГ, отличался хорошей переносимостью. Результаты исследований CHEST I и PATENT I послужили основанием к подаче заявки на регистрацию препарата в американские и европейские регуляторные органы.

Продолжением этих исследований стали открытые исследования CHEST-2 и PATENT-2, направленные на изучение эффективности и безопасности риоцигуата в отдаленном периоде. Уже объявлены достаточно воодушевляющие результаты промежуточного анализа обоих исследований, в которые включили примерно 90 % участников соответствующих первых исследований [14–16]. В частности, в течение 1 года живыми остаются 97 % участников CHEST-2 и 96 % участников PATENT-2, при этом без ухудшения клинического состояния – 87 и 86 % пациентов соответственно. На больных ЛАГ и ХТЭЛГ сохраняется благоприятное влияние риоцигуата на толерантность к физической нагрузке и ФК ЛГ по классификации ВОЗ, а также хорошая переносимость препарата. Наиболее частые нежелательные явления включают головокружение (по 8 % в обоих исследованиях), диспепсию (по 7 %), гипотензию (6 % в CHEST-2 и 5 % в PATENT-2) и головную боль (8 % только в PATENT-2). Серьезные нежелательные явления отмечены у 140 (39 %) участников CHEST-2, из которых только 17 (5 %) были исследователями признаны связанными с применением препарата. В исследовании PATENT-2 соответствующие показатели составили 59 (30 %) и 8 (4 %). Несмотря на благоприятные результаты промежуточных анализов, исследователи считают, что к их интерпретации следует относиться с осторожностью и для окончательной оценки необходимо дождаться завершения исследований.

Потенциальное место риоцигуата в терапии легочной гипертензии

В случае одобрения регуляторными органами риоцигуат станет первым лекарственным препаратом, рекомендованным пациентам с неоперабельной или резидуальной формой ХТЭЛГ, для которой до сих пор не существует официально разрешенной фармакотерапии. Единственным препаратом, который изучался по данному показанию в рандомизированном контролируемом исследовании (BENEFIT), был бозентан, который значительно (на 24,1 %) снижал легочное сосудистое сопротивление, но не улучшал показатель 6-минутной ходьбы [17]. Риоцигуат в отличие от бозентана улучшал не только гемодинамические показатели, но и толерантность к нагрузке, причем его влияние на сосудистое сопротивление в малом круге кровообращения было более выраженным.

Эксперты не рекомендуют применять риоцигуат пациентам с операбельной формой ХТЭЛГ, поскольку в отличие от эндартерэктомии он не может приводить к излечению, однако указывают, что хирургическое лечение недоступно значительной части пациентов, т. к. в связи с техническими сложностями выполняется только в специализированных центрах [5]. Кроме того, лишь примерно для 63 % больных ХТЭЛГ заболевание является операбельным [18], а для 5–35 % хирургическое лечение оказывается неэффективным или развивается рецидив [19–22]. Таким образом, риоцигуат может приносить пользу значительной части больных ХТЭЛГ.

Еще одной областью применения риоцигуата при ХТЭЛГ может быть его использование в предоперационном периоде с целью улучшения гемодинамики и физического состояния пациентов, поскольку высокое легочное сосудистое сопротивление значительно повышает риск смерти во время хирургического вмешательства [23]. Эффективность риоцигуата для этой категории пациентов предстоит доказать в последующих клинических исследованиях [24].

Высказывается мнение, будто риоцигуат может вытеснить препараты некоторых других классов и в терапии ЛАГ [25]. Это связано прежде всего с механизмом его действия, а именно способностью стимулировать растворимую гуанилатциклазу вне зависимости от NO, хорошей переносимостью и благоприятными фармакокинетическими свойствами.

В настоящее время для лечения ЛАГ одобрено лишь 2 класса пероральных препаратов – ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5) и антагонисты рецепторов эндотелина, однако препараты обоих этих классов имеют существенные недостатки, а смертность больных ЛГ в течение года, несмотря на их применение, остается на уровне 15 % [26].

Ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил) до создания стимуляторов растворимой гуанилатциклазы были единственным препаратом, усиливающим метаболический путь NO-растворимой гуанилатциклазы цГМФ и снижающим деградацию цГМФ [5]. Однако их эффективность зависит от наличия эндогенного NO, биодоступность которого при ЛГ снижена [27, 28]. Зависимость от эндогенного NO ограничивает и применение нитратов при ЛГ [29]. В то же время стимуляторы растворимой гуанилатциклазы сохраняют свою активность в условиях дефицита NO, в т. ч. при длительном применении [30]. Применение антагонистов рецепторов эндотелина (бозентан, амбрисентан) ограничивает повышенный риск гепатотоксичности [31, 32]. В исследованиях риоцигуата гепатотоксических реакций зарегистрировано не было, он также не влиял на лабораторные показатели, за исключением одного случая небольшого повышения уровня глутамат дегидрогеназы у пациента, ранее получавшего антагонисты рецепторов эндотелина, у которого в анамнезе наблюдалось периодическое повышение уровня печеночных ферментов [8].

В настоящее время проходят клинические испытания риоцигуата пациенты с другими формами ЛГ [33, 34], результаты которых могут расширить показания к его применению.

Однако, по мнению экспертов, к оценке потенциального места риоцигуата в терапии ЛГ пока следует относиться осторожно. Прежде всего это связано с отсутствием данных о его влиянии на функцию правого желудочка [5], которая является определяющим прогностическим фактором при ЛГ [35]. Кроме того, в исследовании PATENT-1 эффект препарата был умеренным. Функциональное улучшение к концу 12-й недели было достигнуто лишь 21 % пациентов по сравнению с 14 % в группе плацебо. Увеличение дистанции при 6-минутной ходьбе, вызываемое риоцигуатом, было сопоставимым с таковым в клинических исследованиях тадалафила и бозентана, но значительно уступало силденафилу [5]. Кроме того, экспертов настораживает большая вовлеченность производителя в статистическую обработку результатов исследований и написание отчета [5].

По мнению автора редакционной статьи в авторитетном журнале The New England Journal of Medicine, результаты клинических исследований риоцигуата можно, с одной стороны, рассматривать как «полупустой стакан» в связи с умеренным улучшением толерантности к нагрузке, с другой – как «полуполный стакан», т. к. препарат представляется безопасным дополнением к фармакотерапии ЛАГ и потенциально первым эффективным лекарственным средством для лечения неоперабельной ХТЭЛГ [5].


Литература



  1. FDA Panel Recommends Riociguat (Adempas) for 2 Pulmonary Hypertension Indications http://www.medscape.com/viewarticle/809083

  2. Applications for new human medicines under evaluation by the Committee for Medicinal Products for Human Use. August 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2013/08/WC500147012.pdf

  3. Ghofrani HA, Grimminger F. Soluble guanylate cyclase stimulation: an emerging option in pulmonary hypertension therapy. EurRespir Rev 2009;18:35–41.

  4. Boerrigter G, Costello-Boerrigter LC, Cataliotti A, et al. Targeting heme-oxidized soluble guanylate cyclase in experimental heart failure. Hypertension 2007;49:1128–33.

  5. Archer S. Riociguat for Pulmonary Hypertension – A Glass Half Full. N Engl J Med 2013; 369:386–88.

  6. Stasch JP, Hobbs AJ. NO-independent, haem-dependent soluble guanylate cyclase stimulators. Handb Exp Pharmacol 2009;191:277–308.

  7. Schermuly R, Stasch JP, Pullamsetti SS, et al. Expression and function of soluble guanylate cyclase in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008;32:881–91.

  8. Grimminger F, Weimann G, Frey R, et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;33(4):785–92.

  9. Frey R, Mück W, Unger S, et al. Single-dose pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability, and safety of the soluble guanylate cyclase stimulator BAY 63-2521: an ascending-dose study in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 2008;48(8):926–34.

  10. Klinger JR, Thaker S, Houtchens J, Preston IR, Hill NS, Farber HW. Pulmonary hemodynamic responses to brain natriuretic peptide and sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest 2006;129:417–25.

  11. Ghofrani HA, Hoeper MM, Halank M, et al. Riociguat Treatment in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) or Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). American Thoracic Society (ATS) conference, San Diego, May 2009. Poster Presentation.

  12. Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):319–29.

  13. Ghofrani HA, Gali N, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369(4):330–40.

  14. Ghofrani, HA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a randomized, double- blind, placebo-controlled study (PATENT-1). CHEST 2012, Atlanta, USA. Oral presentation. Abstract 1462799.

  15. Simonneau G, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): A Phase III long-term extension study (CHEST-2). 5th World Symposium of Pulmonary Hypertension (WSPH) 2013, Nice, France. Poster Presentation.

  16. Rubin, LJ, et al. Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (PAH): A Phase III Long-term Extension Study (PATENT-2). ATS 2013, Philadelphia, USA. Oral Presentation.

  17. Jais X, D’Armini AM, Jansa P, et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:2127–34.

  18. Ryan JJ, Rich S, Archer SL. Pulmonary endarterectomy surgery -- a technically demanding cure for WHO Group IV Pulmonary Hypertension: requirements for centres of excellence and availability in Canada. Can J Cardiol 2011; 27:671–74.

  19. Freed DH, Thomson BM, Berman M, et al. Survival after pulmonary thromboendarterectomy: effect of residual pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:383–87.

  20. Bonderman D, Skoro-Sajer N, Jakowitsch J, et al. Predictors of outcome in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2007;115:2153–58.

  21. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, et al. Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1122–27.

  22. Thistlethwaite PA, Kemp A, Du L, Madani MM, Jamieson SW. Outcomes of pulmonary endarterectomy for treatment of extreme thromboembolic pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;131:307–13.

  23. Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, et al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg 2003;76:1457–62.

  24. Ghofrani H-A, Hoeper MM, Halank M, et al. Riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension: a phase II study. Eur Respir J 2010;36:792–99.

  25. Seferian A, Simonneau G. Therapies for pulmonary arterial hypertension: where are we today, where do we go tomorrow? Eur Respir Rev 2013;22(129):217–26.

  26. Thenappan T, Shah SJ, Rich S, Tian L, Archer SL, Gomberg-Maitland M. Survival in pulmonary arterial hypertension: a reappraisal of the NIH risk stratification equation. Eur Respir J 2010;35:1079–87.

  27. Archer SL, Djaballah K, Humbert M, et al. Nitric oxide deficiency in fenfluramine and dexfenfluramine-induced pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1061–67.

  28. Klinger JR, Abman SH, Gladwin MT. Nitric oxide deficiency and endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2013;188(6):639–46.

  29. Evgenov O, Pacher P, Schmidt PM, et al. NO-independent Stimulators and Activators of Soluble Guanylate Cyclase: Discovery and Therapeutic Potential. Nature Reviews Drug Discovery 2006;5:755–69.

  30. Nossaman B, Pankey E, Kadowitz P. Stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: review and potential therapeutic indications. Crit Care Res Pract 2012;2012:290805.

  31. Humbert M, Segal ES, Kiely DG, Carlsen J, Schwierin B, Hoeper MM. Results of European post-marketing surveillance of bosentan in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007;30:338–44.

  32. Steiner MK, Preston IR. Optimizing endothelin receptor antagonist use in the management of pulmonary arterial hypertension Vasc Health Risk Manag. 2008;4(5):943–52.

  33. Bonderman D, Ghio S, Felix SB, et al. Riociguat for patients with pulmonary hypertension caused by systolic left ventricular dysfunction: a phase IIb double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-ranging hemodynamic study. Circulation. 2013;128(5):502–11.

  34. Hoeper MM, Halank M, Wilkens H, et al. Riociguat for interstitial lung disease and pulmonary hypertension: a pilot trial. Eur Respir J 2013;41(4):853–60.

  35. Archer SL, Weir EK, Wilkins MR. Basic science of pulmonary arterial hypertension for clinicians: new concepts and experimental therapies. Circulation 2010;121:2045–66.


Похожие статьи


Бионика Медиа