Combination Therapy Of Chronic Pancreatitis


Vorotyntsev A.S.

Department of General Surgery SBEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
Chronic pancreatitis (CP) is a heterogeneous, inflammatory, progressive disease of the pancreas, with periods of exacerbation and remission, characterized by structural changes in gland tissue, focal necrosis in combination with segmental or diffuse fibrosis, which persist and progress even after the termination of the etiological factor. Effective treatment for CP in acute pain attack and pains in the interictal period is the application of spasmolytics. Drug No-spa (“Sanofi”, France) is registered in the USSR in 1963, and today remains one of the most prescribed drugs with spasmolytic action, has a high popularity rating and the highest sales among drugs
with similar action.

Морфологически хронический панкреатит (ХП) представлен очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными или деструктивными изменениями экзокринной ткани поджелудочной железы (ПЖ), атрофией ее железистых элементов и замещением их соединительной тканью, изменениями в протоковой системе с нередким образованием псевдокист и кальцификатов [1].

Наиболее частыми этиологическими факторами ХП являются алкоголизм и курение, желчнокаменная болезнь, патологии большого дуоденального соска (БДС), а именно стриктуры, папиллит, парафатериальный дивертикул [2]. Существенную роль в возникновении ХП имеют и побочные эффекты различных лекарств, к которым относятся, в частности, азатиоприн, гипотиазид, фуросемид, тетрациклин, сульфасалазин, эстрогены, парацетамол, цисплатин, сульфаниламиды, кортикостероиды, метронидазол, НПВП [3]. Ишемия ПЖ, гиперлипидемия, гиперкальциемия, наследственные заболевания, например муковисцидоз, гемохроматоз, недостаточность альфа1-антитрипсина, синдром Швахмана, пенетрация язвы в ПЖ при язвенной болезни 12-перстной кишки (ДПК), также могут приводить к развитию ХП [4].

Из нескольких классификаций ХП приведем две, которые представляются нам наиболее содержательными и полезными для клинициста. Согласно классификации В.Т. Ивашкина и соавт. [4], разновидности ХП следует разделять, во-первых, по морфологическим признакам. Существует интерстициально-отечный, паренхиматозный, фиброзносклеротический, гиперпластический и кистозный ХП. По клиническим проявлениям встречаются следующие вариант ХП: болевой, гипосекреторный, астеноневротический, латентный и сочетанный. По характеру клинического течения выделяют редко- или часторецидивирующий, а также персистирующий ХП.

По этиологическим признакам выделяют билиарнозависимый, алко-гольный, дисметаболический ХП, т.е. развившийся на фоне сахарного диабета, гиперпаратиреоза, гиперхолестеринемии, гемохроматоза или иных патологий; инфекционный, лекарственный и наконец идиопатический варианты. В классификации академика РАМН В.Т. Ивашкина [4] описаны следующие наиболее распространенные осложнения ХП: нарушения оттока желчи, портальная гипертензия, нарушение проходимости ДПК; инфекционные осложнения, к которым относятся холангит и абсцессы. Нередко диагностируются также воспалительные изменения: абсцесс, киста, парапанкреатит, “ферментативный” холецистит, эрозивный эзофагит, гастродуоденальные кровотечения, паранефрит и острая почечная недостаточность. На фоне ХП могут развиваться и эндокринные нарушения, среди которых наиболее частые панкреатогенный сахарный диабет и гипогликемические стояния.

Характеристика основных форм ХП, согласно классификации А.И. Хазанова и соавт. [5], представлены следующим образом. Интерстициальный, иначе называемый отечным или подострым ХП, по своим клиническим проявлениям приближается к острому панкреатиту. Пациентов часто беспокоят приступы, сопровождающиеся выраженной болью, тошнотой и рвотой.

У 80–90 % больных с указанной патоло­гией повышается активность сыворо­точной амилазы. При УЗИ и компью­терной томографии (КТ) определяется умеренное увеличение размеров ПЖ, неоднородность ее структуры. Могут обнаруживаться изменения окружаю­щей клетчатки, связанные с воспали­тельной инфильтрацией. Однако у 10 % пациентов изменения при проведении КТ и УЗИ отсутствуют. В случаях интерстициального ХП осложнения выявляются среди 30–40 % пациентов.

При паренхиматозном или реци­дивирующем ХП больных беспоко­ят частые обострения, наступающие по нескольку раз в год. Клинические проявления менее выражены, чем при интерстициальном ХП. Повышение амилазной активности не так значи­тельно, и оно отмечается реже – при­мерно среди 75–80 % больных. По данным УЗИ и КТ, контуры и разме­ры ПЖ мало изменены. Ее структура относительно однородна, умеренно уплотнена. По мнению А.И. Хазанова и соавт. [5], паренхиматозный или рецидивирующий ХП является наи­более часто встречающимся клини­ческим вариантом данной патологии. Он регистрируется более чем у 50 % пациентов с ХП, причем относительно редко приводит к развитию осложне­ний, т. е. менее чем у 10–12 % больных. При прекращении влияния этиотроп­ных факторов в большинстве случаев прогноз благоприятный.

Фиброзносклеротический ХП отли­чается упорным течением, а также присутствием значительно выражен­ного, стабильного болевого и диспеп­сического синдрома у большинства больных. Относительно небольшое и непостоянное повышение активности амилазы в сыворотке крови и моче в случае этой патологии не соответствует выраженности двух данных синдро­мов.

По результатам УЗИ и КТ, железа обычно не увеличена, у части боль­ных даже уменьшена. Но она теряет характерную конфигурацию, наблюда­ется значительное уплотнение с нали­чием кальцинатов. Часто визуализи­руется и расширенный проток ПЖ. Фиброзно-склеротический ХП встре­чается примерно у 15 % больных пан­креатитом, причем более чем у 50 % из них развиваются осложнения.

Течение кистозного ХП отличают выраженный болевой синдром, явле­ния общей интоксикации в период обострения, самые выраженные гипе­рамилаземия и гиперамилазурия из всех вариантов ХП. В большинстве случаев удается пальпировать болез­ненную или чувствительную ПЖ. В период ремиссии болевой синдром, игиперамилаземия могут отсутствовать. Образование мелких кист диаметром до 15 мм, стабильно определяемых при УЗИ на фоне ХП, позволяет выделить кистозный вариант данной патологии как особую форму. У пациентов с этим заболеванием при УЗИ и КТ опреде­ляются увеличение ПЖ, выраженная неровность ее контуров с наличием полостных структур, заполненных жидкостью, а также расширенные крупные протоки железы. Кистозный ХП встречается среди 6–10 % больных панкреатитом; осложнения развивают­ся часто – более чем в 60 % случаев.

Гиперпластический (псевдотумо­розный) вариант ХП обычно имеет тяжелое течение, его сопровождают выраженный болевой синдром, часто наблюдающееся уменьшение массы тела. Неравномерное локальное уве­личение ПЖ, выявляемое при паль­пации, позволяет заподозрить карци­ному железы – нередкое осложнение гиперпластического ХП. При УЗИ и КТ обнаруживают выраженное уве­личение какого-либо отдела ПЖ – обычно головки. Контуры ее в этой зоне неровные, нечеткие, структура пестрая. Выявляются и очаги пони­женной эхогенности с мелкими псев­докистами на фоне участка значитель­ного уплотнения ткани. Часто визуа­лизируется расширенный крупный проток ПЖ. Расширение и концен­трическое сужение дистального отдела общего желчного и вирсунгова прото­ков подтверждается при эндоскопиче­ской ретроградной панкреатографии. Гиперпластический ХП встречается среди 4–6 % больных панкреатитом, из них почти у 70 % развиваются ослож­нения.

При характеристике основных форм ХП в классификации А.И. Хазанова и соавт. [5] предлагается разделять все эти заболевания по особенностям течения на три труппы. Легкое тече­ние подразумевает редкие (1–2 раза в год) и непродолжительные обостре­ния, быстрокупирующийся болевой синдром. Функции ПЖ нарушены незначительно. Вне обострения само­чувствие больных удовлетворительное, вес тела не уменьшается, копрограмма нормальная. При среднетяжелом тече­нии обострения встречаются 3–4 раза в год с длительным болевым синдромом, признаками панкреатической гипер­ферментемии, однако лишь умеренны­ми нарушениями внешне- и внутрен­несекреторной функций. Для тяжелого же течения характерны непрерывные рецидивы, упорные боли, выраженные диспепсические нарушения, поносы, сохраняющиеся в период ремиссии, панкреатогенный диабет, а также без­остановочное прогрессирование и вне­панкреатические осложнения.

Клиническую картину ХП отличают пять наиболее характерных синдромов [6]. Прежде всего речь идет о болевом синдроме. Боли при ХП носят харак­тер рецидивирующих приступов панкреатической колики или принимают постоянный изнуряющий характер. Они чаще локализуются в левом подре­берье с иррадиацией в левую половину грудной клетки или лопатку. Однако могут локализоваться и в правом под­реберье, нося опоясывающий харак­тер. При поражении головки ПЖ боли локализуются в правой верхней поло­вине живота. При преимущественном поражении тела ПЖ – в эпигастраль­ной области, при поражении хвоста железы – в левом подреберье, нако­нец при диффузном поражении ПЖ наблюдаются опоясывающие боли.

Боли обычно возникают через 40–60 минут после обильной, жирной пищи, употребления алкоголя, холодных шипучих напитков, острых приправ, большого количества сырых овощей и цитрусовых, сохраняются в течение 30 минут – 3 часов. Боли могут также про­воцироваться психоэмоциональным стрессом, тяжелой физической рабо­той, переохлаждением. Реже наблю­дается т. н. сфинктерная боль, связан­ная с патологическими изменениями сфинктера Одди. Она локализуется в правой половине эпигастрия и воз­никает в процессе еды. Боли усилива­ются во вторую половину дня, а также ночью. Нередки и голодные боли, воз­никающие через 4–6 часов после еды, утром, связанные с выраженной дис­кинезией ДПК [7].

Пациенты с целью предупреждения боли уменьшают количество пищи или даже голодают. С течением време­ни выраженность болей уменьшается, однако гипосекреторные расстройства нарастают. Болевой синдром выражен при обострении болезни, но обычно исчезает в период ремиссии. Нередко при обострении ХП пациенты прини­мают вынужденное сидячее коленно-локтевое положение. При обострениях выявляется локальная пальпаторная болезненность в области ПЖ, а также болезненность при поколачивании передней брюшной стенки.

Перечислим теперь наиболее харак­терные болевые точки у больных ХП: точка Мейо–Робсона – на границе наружной и средней трети линии, сое­диняющей пупок с серединой левой реберной дуги; точка Кача – в проек­ции левой прямой мышцы живота на 5 см выше пупка; точка Малле–Ги – в месте пересечения наружного края левой прямой мышцы с реберной дугой. Болезненность в точке Дежардена, рас­положенной на линии, проведенной от пупка к куполу правой подмышечной ямки, обнаруживается на 5–7 см выше пупка. Болезненность в зоне Шоффара определяется в кожной области, нахо­дящейся между вышеуказанной лини­ей, передней срединной линией и перпендикуляром, опущенным на сре­динную линию из точки Дежардена. При обострении ХП также выявля­ются кожные зоны гиперэстезии– гипералгезии Захарьина–Геда в обла­сти 8–11-го грудных сегментов слева. Слева, симметрично зоне Шоффара, располагается зона Губергрица, болез­ненная при поражении тела и хвоста ПЖ. При поражении хвоста железы также определяется болезненность в левом ребернопозвоночном углу (зона Мейо–Робсона) [8]. Примечательно, что в период обострения ХП даже при выраженной боли отсутствует напря­жение мышц живота.

Отличительные признаки диспепси­ческого синдрома:

- сухость во рту;

- тошнота, рвота, порою неукротимая, не приносящая облегчения;

- отрыжка и изжога;

- упорный метеоризм, чувство тяже­сти и распирания в животе.

Синдром внешнесекреторной недостаточности характеризуют понос, который может сменяться запором; полифекалия, при которой суточный объем кала составляет 300–500 г и более; стул до 2–6 раз в сутки, причем часто позывы возникают сразу после еды; наконец стеаторея, а именно серый, маслянистый, зловонный, клей­кий, неоформленный стул. Составные компоненты синдрома внешнесекре­торной недостаточности – это также сухость и шелушение кожи, глоссит, стоматит, боли в костях, подкожные кровоизлияния; похудение, анорексия и слабость [10].

Синдром внутрисекреторной недо­статочности включает прежде всего симптомы сахарного диабета (жажда, сухость во рту, полиурия), обычно появ­ляющиеся поздно – через 15 и более лет от начала ХП. Панкреатогенный диабет имеет ряд особенностей. Он часто протекает с выраженными гипо­гликемическими реакциями в ответ на введение инсулина, причем требует малых доз указанного гормона, а также на голод, прием алкоголя. Синдром внутрисекреторной недостаточности редко сопровождается кетоацидозом, больные довольно хорошо переносят гипергликемию. У некоторых паци­ентов признаки диабета могут быть первым и единственным проявлением безболевого П.

Наконец синдром билиарной гипер­тензии или же механической желтухи наблюдается при поражении головки ПЖ. Обычно в таких ситуациях про­исходит и сдавление интрапанкреатического отдела холедоха. Синдром может сопровождаться и повышением билирубина сыворотки крови, потем­нением мочи, посветлением кала.

Для диагностики ХП проводят лабораторные исследования, которые включают в первую очередь амилазный тест, обычно обнаруживающий значи­тельную гиперамилаземию и амилазу­рию в периоды обострения. Липазный тест менее чувствительный. Но он

фиксирует достаточно важный пока­затель ХП – повышение активности фермента фосфолипазы А2. Уровень активности другого фермента, эласта­зы сыворотки крови, повышается при обострении ХП, а активность эласта­зы-1 в кале, наоборот, уменьшается при внешнесекреторной недостаточ­ности ПЖ [11]. УЗИ железы относит­ся к необходимым исследованиям при подозрении на ХП, позволяя выявлять структурные изменения паренхимы и размеров железы, ее деформацию, пан­креатическую гипертензию, а также изменения печени, желчного пузыря и желчных протоков.

Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) позволяет избегать помех, созда­ваемых газом в кишечнике и жировой тканью. Сочетание эндоскопии и УЗИ особенно эффективно при обследова­нии пациентов с подозрением на ней­роэндокринные опухоли ПЖ. При хро­нических билиарных панкреатитах УЗИ и ЭУС используются для выявления мелких камней в расширенном общем желчном протоке, диагностически неу­ловимых для другого метода – эндо­скопической ретроградной панкреа­тохолангиографии (ЭРПХГ), о кото­ром мы расскажем несколько позже. ЭУС эффективна при дифференци­альной диагностике псевдотумороз­ного панкреатита и карциномы ПЖ. В целом при ХП метод ЭУС оказы­вается весьма эффективным, выявляя изменения железы у 80–85 % больных.

При неосложненных формах ХП диагностическая информативность КТ ПЖ близка к той, которую обеспечи­вает и УЗИ. Но примерно в 5–15 % случаев применения данные КТ по своей информативности существенно превосходят результаты УЗИ, что осо­бенно заметно при псевдоопухолевых и кистозных формах ХП. При карци­номах ПЖ диагностическая эффектив­ность КТ близка к 85 %. Иногда опу­холь, обнаруженная при УЗИ, не видна при КТ. Правда, бывают и обратные примеры. Поэтому при подозрении на опухоль ПЖ при отрицательных результатах одного метода необходимо выполнение другого [12].

Высокая чувствительность метода магнитно-резонансной томографии (МРТ) по выявлению фиброза железы указывает на значительную диагности­ческую ценность такого обследования. Однако в способности выявлять каль­цификаты МРТ уступает УЗИ. МРТ позволяет наглядно визуализировать измененные панкреатические и желч­ные протоки, выявлять в них камни, особенно мелкие. Область применения МРТ при ХП сегодня расширяется, в первую очередь за счет использова­ния для уточнения причин обструкции протоков, оставшихся “нерасшифрованными” при ЭРПХГ.

При эндоскопическом исследовании двенадцатиперстной кишки, желудка и пищевода нередко выявляются такие спутники ХП, как эрозивные гастро­дуодениты, гастродуоденальные язвы и рефлюксные эзофагиты. Указанное исследование позволяет выявлять и ряд признаков, свидетельствующих о патологических процессах в ПЖ. Во-первых, это выбухание задней стен­ки тела желудка, или же симптом т. н. панкреатического порога. Обычно он свидетельствует об увеличении разме­ров ПЖ. Во-вторых, это признаки вос­паления слизистой и дискинезии постбульбарного отдела ДПК, и в-третьих, признаки дуоденального папиллита как частого осложнения ХП.

Наконец, ЭРПХГ позволяет выяв­лять конкременты в желчных про­токах, их расширение, стеноз терми­нального отдела. При контрастирова­нии вирсунгова протока с помощью ЭРПХГ можно обнаружить сужения и расширения протока, характерные для наиболее тяжелых форм ХП. ЭРПХГ особенно информативна при раке ПЖ, если при этом поражается вирсунгов проток.

Лечение ХП проводится по следую­щим основным направлениям: сниже­ние секреции поджелудочной железы, обезболивание, заместительная фер­ментная и спазмолитическая терапия. Пациентам показана диета: голодание в течение 1–3 суток при обострени­ях, в течение которого осуществляется парентеральное внутривенное введение растворов, затем диета № 1б, далее – № 5. Кроме того, больные получают блокаторы H2-рецепторов, в частности гистамина-фамотидин по 40 мг/сут; блокаторы протонной помпы, напри­мер омепразол по 40 мг/сут, ласек по

40 мг в/в капельно; антацидные пре­параты, среди которых фосфалюгель, назначаемый за 30 минут до и 30 минут после еды по 4 раза в день.

Для снижения секреции ПЖ назна­чается октреотид по 100–250 мкг 3 раза в день в течение 5 дней. Для улучшения моторики двенадцатиперстной кишки пациенты получают домперидон по 10 мг 3 раза в сутки за 30 минут до еды, метоклопрамид по 10 мг 3 раза в сутки за час до еды. Лекарственное купиро­вание болевого синдрома проводится с помощью анальгина 50 % 2 мл в/м; баралгина 5 мл в/м либо в/в; кеторола 1 мл х 2 раза в день в/м, кетонала 100 мг х 2 раза в день в/м либо свечи утром и вечером.

Для заместительной фермент­ной терапии применяется Фестал. Активные вещества препарата – это панкреатин 192 мг (данная доза экви­валентна комбинации следующих составляющих: амилаза – 4500 FIP ЕД, липаза – 6000 FIP ЕД, протеаза – 300 FIP ЕД); гемицеллюлаза – 50 мг; ком­поненты желчи – 25 мг. Назначение препарата Фестал компенсирует недо­статочность внешнесекреторной функ­ции ПЖ благодаря присутствию в нем панкреатина, а желчевыделительной функции печени – за счет желчного компонента. Фестал оказывает про­тео-, амило- и липолитическое дей­ствия. Входящие в состав панкреатина ферменты амилаза, липаза и протеаза облегчают переваривание углеводов, жиров и белков. Это способствует их более полному всасыванию в тонком кишечнике. Наличие в качестве ком­понентов Фестала желчных кислот дает препарату дополнительные возможно­сти для коррекции билиарной недостаточности, которая часто сопутствует ХП. Экстракт желчи действует желче­гонно, облегчает всасывание жиров и жирорастворимых витаминов А, Е и К, способствует выделению железой липазы. Фермент гемицеллюлаза спо­собствует расщеплению растительной клетчатки, что также улучшает пище­варительные процессы. Итак, основ­ное показание к назначению препарата Фестал – это недостаточность внешне­секреторной функции железы при ХП, сочетающаяся с билиарной недоста­точностью. Фестал принимают внутрь не разжевывая, во время или сразу после еды, запивая небольшим коли­чеством жидкости, по 1–2 драже 3 раза в сутки курсом от нескольких дней до нескольких месяцев.

Спазмолитики являются эффектив­ным средством лечения ХП при остром болевом приступе и болях в межпри­ступный период [13]. Результаты много­численных исследований показали, что Но-шпа представляет собой препарат выбора из группы миотропных спазмо­литиков, позволяет купировать болевой синдром, восстанавливать проходи­мость БДС и нормальный отток желчи и панкреатического сока в ДПК, устра­нять диспепсические нарушения [14]. Механизм действия Но-шпы основан на ингибировании фосфодиэстеразы, блокировании Na+ и Ca2+-каналов, в результате чего происходит снижение тонуса гладкой мускулатуры желчно­го пузыря, желчных протоков, сфин­ктеров БДС и панкреатического про­тока. Лекарственные формы Но-шпы для парентерального применения – это ампулы по 2 мл (40 мг дротаверина). А для приема внутрь – таблетка пре­парата Но-шпа, содержащая 40 мг дро­таверина, а также таблетка препарата Но-шпа форте, включающая 80 мг дро­таверина [15].

Преимущества препарата Но-шпа заключаются в быстрой абсорб­ция лекарства. Пик концентрации препарата в плазме наступает через 45–60 минут после приема, 50 %-ная абсорбция достигается за 12 минут, что характеризует Но-шпу как весь­ма быстровсасывающийся препарат. Но-шпу также отличает высокая био­доступность: при приеме внутрь она составляет более 60 %. Но-шпа хорошо проникает в печень, стенку желчного пузыря и желчных протоков. Главный путь метаболизма препарата заклю­чается в окислении дротаверина до монофенольных соединений. Данные метаболиты быстро конъюгируют­ся с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения составляет 9–16 часов, около 60 % активного веще­ства Но-шпы при пероральном при­еме выделяется через ЖКТ и до 25 % с мочой.

Наличие лекарственной формы Но-шпы как для перорального, так и для парентерального введения делает возможным широкое использование препарата в неотложных ситуациях. Тому же способствуют быстрое начало действия, продолжительный эффект. Уточним, что парентеральное введе­ние Но-шпы обеспечивает быстрый и выраженный спазмолитический эффект в течение всего 2–4 минут, что особенно важно для купирования острых болей [14]. Таблетированная форма также характеризуется быстрым началом действия.

Но-шпу отличает высокая клиниче­ская эффективность в небольших дозах. Это подтверждается тем, что купирова­ние симптомов спазма и боли в течение 30 минут отмечается среди 70–80 % больных (16). Многочисленные клини­ческие испытания Но-шпы подтверди­ли отсутствие существенной разницы в скорости достижения спазмолитического эффекта между монотерапией Но-шпой и комбинированной терапи­ей, когда указанный препарат исполь­зуется вместе с другими лекарствами. Это обусловлено в т. ч. и тем, что у Но-шпы нет антихолинергической активности. Благодаря этому суще­ственно повышается ее безопасность, расширяется круг лиц, которым препа­рат может быть назначен, в частности детям, мужчинам пожилого возраста с патологией предстательной железы. Но-шпа может применяться и в период беременности, но после тщательного взвешивания соотношения преимуще­ства и риска.

Итак, Но-шпе свойственны про­веренная за период уже более 50 лет безопасность, отсутствие серьезных побочных эффектов. Препарат был зарегистрирован в СССР в 1963 г. Практически сразу же после этого он стал широко применяться по раз­личным показаниям, был включен в Стандарты диагностики и лече­ния болезней органов пищеварения. Но-шпа является одним из самых назначаемых препаратов спазмолитического действия, имеет высокий рейтинг популярности и наибольший объем продаж (14).

Таким образом, обзор результа­тов многочисленных клинических исследований свидетельствует, что Но-шпа – это эффективный препарат для быстрого купирования спазмов и болевых приступов при обостре­нии ХП.


About the Autors


Vorotyntsev Aleksandr Stanislavovich – PhD in Medical Sciences, Associate Professor at Department of General Surgery SBEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation.
E-mail: vorotalex0206@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа