Оптимизация лечения пациентов с акромегалией: увеличение интервала между инъекциями при использовании ланреотида


М.Б. Анциферов (1), В.С. Пронин (2)

(1) ГБУЗ «Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы»; (2) ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, Москва
В статье рассматриваются различные схемы перевода пациентов, получающих октреотид, на ланреотид (Соматулин®Аутожель®) с целью оптимизации терапии за счет увеличения интервала между инъекциями. Предоставлены результаты последнего крупного исследования в этой области и собственные данные. Увеличение интервала между инъекциями ланреотида при сохранении лечебного эффекта позволяет существенно упростить режим инъекций и повысить приверженность пациентов к проводимой терапии.

Вотсутствие перспективы хирургического лечения или нерадикальности проведенного оперативного вмешательства пациентам с акромегалией показано применение синтетических аналогов соматостатина (ланреотид, октреотид). Длительно действующие аналоги соматостатина уменьшают объем опухолевой ткани, подавляют избыточную экспрессию гормона роста и инсулиноподобного фактора роста у пациентов с акромегалией за счет тропности к соматостатиновым рецепторам человека (SSTR-2, -3, -5) [2–3].

Результаты ранее проведенных клинических исследований указывают на сопоставимую эффективность октреотид- и ланреотидсодержащих препаратов. Это обусловлено их воздействием на одни и те же подтипы соматостатиновых рецепторов. В то же время показано, что у пациентов с непереносимостью одного из аналогов соматостатина возможно эффективное и безопасное применение другого препарата данного класса [4–6].

Ланреотид (Соматулин® Аутожель®) является аналогом соматостатина пролонгированного действия и представляет собой гель для глубокого подкожного введения, интервал между инъекциями которого может составлять 28, 42 или 56 дней [7]. Таким образом, одной из причин перевода пациентов на ланреотид может быть возможность увеличения интервала между инъекциями.

Проведено несколько исследований, в которых использовались разные схемы перевода пациентов, компенсированных на октреотиде (10, 20 или 30 мг), на ланреотид (Соматулин® Аутожель® 120 мг) [5, 6, 8, 9].

В многоцентровом исследовании III фазы C.L. Ronchi и соавт. оценивали эффективность и переносимость ланреотида (Соматулин® Аутожель®) при введении каждые 4–8 недель [5]. До включения в исследование пациенты получали октреотид LAR каждые 4 недели на протяжении 6–18 месяцев с последующим 3-месячным периодом без приема аналогов соматостатина. Средние уровни гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) до начала лечения октреотидом LAR были 15,2 ± 17,4 и 519 ± 275 мкг/л соответственно. При этом 2 пациента получали октреотид LAR в дозе в дозе 10 мг, 10 чел. – 20 мг, 11 чел. – 30 мг каждые 28 дней, медиана общей продолжительности составила 13 месяцев (диапазон – от 6 до 18 месяцев). На фоне лечения только 4 (17 %) пациента имели полностью эффективный ответ на терапию октреотидом LAR (уровень ГР < 2,5 мкг/л и нормальный уровень ИФР-1), тогда как у 8 (35 %) больных наблюдался лишь частичный ответ, а у 11 (48 %) – не было адекватного снижения уровней ГР и ИФР-1.

С момента включения в исследование пациентам стали вводить ланреотид (Соматулин® Аутожель®) 120 мг каждые 6 недель (всего 4 инъекции). Затем период между введениями составил 4, 6 или 8 недель в зависимости от уровня ГР (ГР > 2,5 мкг/л; 1 < ГР ≤ 2,5 мкг/л; ГР ≤ 1 мкг/л соответственно). Частота введения Соматулина Аутожель® составила 4 недели у 12 человек, 6 недель – у 4 и 8 недель – у 6 пациентов. Эффективность и переносимость оценивали в конце 34-й, 36-й или 42-й недели. В результате лечения уровень ГР снизился с 9,9 ± 11,3 (визит 1) до 3,5 ± 5,7 мкг/л (p < 0,01) к концу первого периода исследования и до 3,8 ± 5,7 мкг/л на финальном визите (p < 0,01). Концентрация ИФР-1 также снизилась с 544 ± 312 (визит 1) до 318 ± 181 мкг/л (p < 0,05) в конце первого периода исследования и до 356 ± 187 мкг/л на финальном визите (p < 0,05). Концентрации ГР и ИФР-1 в плазме крови и число пациентов с биохимическим контролем на фоне приема Соматулина® Аутожель® в середине и конце исследования были сопоставимыми с таковыми, достигнутыми на фоне приема октреотида.

В конце исследования нормальные уровни ИРФ-1 и ГР наблюдались у 7 (30 %) пациентов, у 10 (44 %) – имел место частичный и у 6 (26 %) – недостаточный ответ. При этом только 4 (17 %) пациента ответили на терапию октреотидом LAR нормализацией ИФР-1 и ГР, у 8 (35%) больных отмечен частичный, а у 11 (48 %) – недостаточный ответ. Авторы сделали следующий вывод: почти половина пациентов могут быть переведены на терапию ланреотидом (Соматулином® Аутожель® 120 мг) с увеличенными интервалами введения до 6–8 недель вместо 4 без потери эффективности.

Другая схема перевода предложена J. Schopohl и соавт. в 2011 г. [9] при исследовании пациентов с акромегалией, ранее получавших октреотид LAR в дозах 10, 20 и 30 мг на протяжении 6 месяцев с адекватным биохимическим ответом (повышение уровня ИФР-1 не более 30 % от границы возрастной нормы). После включения в исследование больным вводили ланреотид (Соматулин® Аутожель® 120 мг) каждые 28, 42 или 56 дней соответственно в течение 6 циклов. После третьей инъекции частоту введения препарата изменяли на основании концентрации ИФР-1.

В конце исследования нормальный уровень ИФР-1 наблюдался у 63 % (n = 22) пациентов, что сопоставимо с началом исследования (60,0 % [n = 21]).

В течение всего исследования не было замечено изменений качества жизни пациентов. Более того, наибольшим предпочтением пользовалось назначение Соматулина® Аутожель® 120 мг каждые 56 дней.

Исследователи высказали предпочтение проводить терапию в будущем у 51,4 % пациентов Соматулином Аутожель® в сравнении с 25,7 % пациентов, получающих терапию октреотидом LAR (71,4 % по сравнению с 28,6 %; 54,5 % по сравнению с 9,1 %; 41,2 % по сравнению с 35,3 % при интервале введения 56, 42 и 28 дней в группах, соответственно). В целом большинство пациентов предпочли в качестве терапии ланреотид (Соматулин® Аутожель®) с более длительным периодом между введениями. Авторы сделали следующий вывод: гормональный контроль, достигнутый на фоне введения как ланреотида (Соматулин® Аутожель® 120 мг), так и октреотида LAR (10, 20 или 30 мг), был схожим и наблюдался у 64 % пациентов при введении с интервалом в 42 и 56 дней (больше 28 дней). Снижение частоты введения препарата позволило повысить приверженность пациентов с акромегалией к проводимому лечению.

Благодаря совместной работе Эндокринологического научного центра МЗ РФ, Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы и кафедры эндокринологии Первого МГМУ им И.М. Сеченова в Москве успешно функционирует городской Регистр больных акромегалией в течение последних 10 лет [6]. Ведение Московского регистра позволяет осуществлять динамическое наблюдение за пациентами с акромегалией, а также оценивать долгосрочную эффективность различных терапевтических подходов. С использованием представленных возможностей были проанализированы электронные карты 65 пациентов из Московского регистра больных акромегалией и проведена оценка результатов перевода с октреотид-содержащих препаратов на ланреотид (Соматулин® Аутожель® 120 мг) [6]. Ланреотид назначался так же, как и в исследовании J. Schopohl и соавт.: вместо октреотида 10 мг 1 раз в 28 дней вводился ланреотид 120 мг 1 раз в 56 дней; вместо октреотида 20 мг 1 раз в 28 дней – ланреотид 120 мг 1 раз в 42 дня; вместо октреотида в дозе 30 или 40 мг 1 раз в 28 дней – ланреотид 120 мг 1 раз в 28 дней. У ряда пациентов перевод с октреотида на ланреотид повысил эффективность долгосрочной терапии, что проявилось нормализацией биохимических показателей у 24 % больных (12 из 50 изначально декомпенсированных пациентов) и уменьшением размеров аденомы гипофиза у 19 % пациентов. Кроме того, у 10 пациентов из сформированной группы наблюдения после перевода на Соматулин® Аутожель® 120 мг удалось увеличить интервалы между введением препарата до 42 (у 8 пациентов) или 56 дней (у 2 пациентов) без потери эффективности терапии.

В 2014 г. были подведены итоги многоцентрового открытого несравнительного исследования LEAD. Его целью была оценка эффективности и безопасности Соматулина® Аутожель® 120 мг с увеличенными интервалами между инъекциями у пациентов с акромегалией и достигнутым биохимическим контролем на фоне предшествующего лечения октреотидом LAR в дозах 10 или 20 мг [8]. Исследование было проведено в 14 странах, включая Россию. Всеми включенными пациентами (n = 124) был достигнут нормальный уровень ИФР-1 на фоне предшествующей терапии октреотидом LAR на протяжении более 6 месяцев. В первой фазе исследования пациентам вводили Соматулин® Аутожель® каждые 6 недель (всего 5 инъекций); во второй интервал между введениями препарата был скорректирован до 4, 6 или 8 недель в зависимости от уровня ИФР-1 в конце первой фазы (рис.1).

Оценивали долю пациентов (в процентах), которым введение ланреотида каждые 6 или 8 недель в течение 48 недель обеспечивало поддержание нормального уровня ИФР-1. Кроме того, на 24-й неделе определяли долю пациентов с нормальным уровнем ИФР-1 при введении ланреотида (Соматулина Аутожель®) каждые 6 недель; оценивали предпочтение пациентами введения ланреотида каждые 4 недели по сравнению с 6 неделями (на 24-й неделе исследования) или через каждые 4, 6 и 8 недель (на 48-й неделе исследования). В результате нормальный уровень ИФР-1 наблюдали у 88,7 % пациентов в конце первой фазы и у 75,8 % в конце второй (рис. 2, 3). Содержание ГР менее 2,5 мкг/л наблюдалось у 93,8 и у 94,4 % пациентов в конце первой и второй фаз соответственно.

В конце первой половины исследования значительно больше пациентов (88 %) предпочитали ланреотид (Соматулин® Аутожель® 120 мг) с введением каждые 6 недель, октреотиду LAR с введением каждые 4 недели (8,9 %). В конце исследования также больше пациентов отдавали предпочтение ланреотиду перед октреотидом LAR: 76,9 % – Соматулин® Аутожель® (ланреотид каждые 4 недели) против 15,4 % (октреотид LAR каждые 4 недели); 77,9 % (ланреотид – Соматулин® Аутожель® каждые 6 недель) против 14,7 % (октреотид LAR каждые 4 недели) и 92,3 % (ланреотид – Соматулин® Аутожель® каждые 8 недель) против 7,7 % (октреотид LAR каждые 4 недели). Кроме того, у 75 % пациентов с акромегалией, получавших ранее октреотид LAR каждые 4 недели, наблюдался нормальный уровень ИФР-1 после перевода на ланреотид (Соматулин® Аутожель®)с введением каждые 6 или 8 недель. Таким образом, в данном исследовании на большой выборке пациентов продемонстрировано, что увеличение интервала между инъекциями препарата при сохранении лечебного эффекта позволяет упростить лечебный режим и повысить приверженность пациентов к проводимой терапии.

Заключение

Бóльшая длительность действия (до 56 дней) ланреотида Аутожель® (Соматулин® Аутожель®) за счет медленной диффузии препарата из подкожного депо позволяет увеличивать интервал между инъекциями. Это способствует повышению качества жизни пациентов с акромегалией, ранее получавших октреотид LAR, при адекватном биохимическом контроле. У ряда пациентов, некомпенсированных на терапии октреотидом, перевод на ланреотид (Соматулин® Аутожель®) повышает эффективность долгосрочной терапии, что проявляется нормализацией биохимических показателей. Имеется несколько вариантов перевода пациентов, компенсированных на терапии октреотидом, на ланреотид. Один из них успешно апробирован и применяется в Москве. Схема перевода с октреотида LAR на Соматулин® Аутожель®, представленная в многоцентровом исследовании LEAD с участием российских центров, продемонстрировала существенное упрощение режима инъекционной терапии и повышение приверженности пациентов проводимому лечению.


Литература



  1. Katznelson L., Atkinson J.L., Cook D.M., et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Acromegaly-2011 update: executive summary. Endocr. Pract. 2011;17(4):636–46.

  2. Melmed, S., Colao А., Barkan А., et al. Guidelines for acromegaly management: an update. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94(5):1509–17.

  3. Анциферов М.Б., Пронин В.С., Алексеева Т.М. и др. Настоящее и будущее фармакотерапии акромегалии. Фарматека. 2012;16:20–7.

  4. Andries M., Glintborg D., Kvistborg A., et al. A 12-month randomized crossover study on the effects of lanreotide Autogel and octreotide long-acting repeatable on GH and IGF-l in patients with acromegaly. Clin. Endocrinol. (Oxf) 2008;68(3):473–80.

  5. Ronchi C.L., Boschetti M., Degli Uberti E.C., et al. Efficacy of a slow-release formulation of lanreotide (Autogel) 120 mg in patients with acromegaly previously treated with octreotide long acting release (LAR): an open, multicentre longitudinal study. Clin. Endocrinol. (Oxf) 2007;67(4):512–19.

  6. Анциферов М.Б., Пронин В.С., Алексеева Т.М. и др. Опыт ведения московского регистра больных акромегалией: возможности решения различных терапевтических задач. Фарматека. 2013;16:40–6.

  7. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Соматулин®. Регистрационное удостоверение ЛСР – 003497/09.

  8. Lelij A., Pronin V., Balcere I., et al. Efficacy and safety of lanreotideautogel (LAN-ATG) 120 mg at extended dosing intervals (EDIs) in acromegalic patients biochemically controlled with octreotide LAR (OCT-LAR) 10 or 20 mg: The LEAD study. Endocrine Abstracts. 2014;35:328.

  9. Schopohl J., Strasburger C.J., Caird D., et al. Efficacy and acceptability of lanreotide Autogel (R) 120 mg at different dose intervals in patients with acromegaly previously treated with octreotide LAR. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2011;119(3):156–62.


Об авторах / Для корреспонденции


М.Б.Анциферов– д.м.н., проф., главный врач Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения города Москвы
В.С.Пронин– д.м.н., проф. кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова


Похожие статьи


Бионика Медиа