Барьерные методы в терапии аллергического ринита у детей


Н.А. Геппе, И.М. Фарбер, У.С. Малявина, В.С. Малышев, С.И. Шаталина, М.Д. Великорецкая, Н.А. Крылова

Кафедра детских болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва
В настоящее время проблема аллергии чрезвычайно актуальна во всем мире и аллергический ринит (АР) является одним из самых распространенных аллергических заболеваний у детей. Было проведено открытое наблюдательное исследование безопасности, переносимости и эффективности применения препарата Превалин в форме спрея для интраназального введения у детей с сезонным и круглогодичным АР легкой и средней степеней тяжести (1-я группа); а также у детей, у которых с АР легкой и средней тяжести сочетался с легкой и средней тяжести бронхиальной астмой (2-я группа). У части детей с АР прием Превалина сочетался с антигистаминными препаратами и ирригационной терапией (3-я группа). В каждую группу вошли по 20 детей в возрасте от 6 до 14 лет, средний возраст 9,4±2,5 года. В течение 3 недель оценивали в баллах блокаду носового дыхания, выделения из полости носа, чихание, зуд в полости носа, зуд глаз, слезотечение. У всех детей исследовали функцию внешнего дыхания с помощью компьютерной бронхофонографии (КБФГ). Выявлено отчетливое влияние препарата Превалин на клинические симптомы у пациентов с АР, а также при сочетании АР и бронхиальной астмы. Симптомы быстрее исчезали при комбинации Превалина с антигистаминными препаратами. Уменьшение симптомов АР сочеталось улучшением функции внешнего дыхания, по данным КБФГ. Превалин рекомендуется в качестве препарата выбора барьерной симптоматической терапии АР легкого и среднетяжелого течения у детей, в т.ч. при сочетании с бронхиальной астмой.

Внастоящее время проблема аллергии чрезвычайно актуальна во всем мире: до 40% населения в целом и 10–12% детской популяции страдают различными аллергическими заболеваниями [1, 2]. Эпидемиологические исследования последних лет подтверждают высокую распространенность как аллергического ринита (АР), так и бронхиальной астмы – БА [3, 15]. АР – представляет собой широко распространенное заболевание, нередко начинающееся в детском возрасте. Эпидемиологическое многоцентровое исследование по программе ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), охватившее более 1 млн детей 6–14 лет в 103 странах, показало, что частота симптомов АР варьируется от 0,8 до 39,7%. Распространенность АР в различных регионах России колеблется от 12 до 24% [4, 5].

Слизистая оболочка носа подвергается воздействию самых разнообразных факторов внешней среды. В развитии местных клинических проявлений со стороны слизистой оболочки носа принимают участие все интегральные системы организма (иммунная, нервная, эндокринная и др.), которые являются неотъемлемой частью врожденного защитного механизма. Выделяют сезонный АР, который связан с воздействием основных групп аллергенов (пыльцы растений и спор плесневых грибов), и интенсивность симптомов зависит от концентрации пыльцы в воздухе. Круглогодичный АР характеризуется периодической или постоянной симптоматикой без выраженных сезонных колебаний на протяжении всего года. Проявления АР могут наблюдаться с первых лет жизни [18], однако не всегда диагностируются.

У 87% пациентов отмечается сочетание БА с АР [6]. У 64% пациентов АР предшествовал БА или развивался одновременно с БА у 70% пациентов всех возрастных групп [7, 17]. У 68% детей с АР выявляется гиперреактивность бронхов, что еще раз подчеркивает их тесную взаимосвязь. Отек слизистой оболочки при АР снижает качество жизни, нарушает дыхательную, кондиционирующую и защитную функции носа. Следствием отека соустий околоносовых пазух и слуховой трубы является предрасположенность к возникновению синуситов и отитов [8].

Ключевым звеном патогенеза АР считается генетически детерминированный повышенный синтез иммуноглобулина Е (IgЕ). В последние годы наблюдается активный интерес ученых к эпителиальным клеткам, являющимся механическим и иммунологическим барьером для окружающих факторов. Эпителиальные клетки представляют не только барьер первой линии защиты и экспрессии распознающих рецепторов, но и стимулируют врожденные иммунные клетки к продукции медиаторов аллергического воспаления [9].

Аллергические заболевания сходны друг с другом в том, что слизистые барьеры и кожа отвечают Т2-клеточно-опосредованным иммунитетом. При попадании аллергена на слизистую оболочку активируется иммуноклеточный ответ 2-го типа с вовлечением большого количества тучных клеток, базофилов, эозинофилов и макрофагов [9]. Под влиянием аллергенов эпителиальные клетки дыхательных путей вырабатывают хемокины и цитокины, которые активируют молодые дендритные и другие клетки врожденного иммунитета, что приводит к эозинофилии верхних дыхательных путей. Синтезируемый интерлейкин-4 (ИЛ-4) способствует образованию В-клетками IgЕ. Т-хелперы 2-го типа синтезируют ИЛ-9, вызывающий активацию тучных клеток и тимусного стромального лимфопоэтина. Также Т-хелперы синтезируют амфирегулин (Areg), способствующий регенерации эпителия после повреждений вследствие контакта с аллергеном [10].

Барьер эпителиальных клеток является достаточно непроницаемым из-за образования на поверхности слизи и в результате плотного контакта, а также соединения эпителиальных клеток друг с другом. Однако многие аллергены, вызывающие клеточно-опосредованный иммунный ответ 2-го типа, проходят сквозь эпителиальный барьер благодаря выработке протеиназы, которая расщепляет слизь и плотные контакты клеток, например аллерген клеща домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus (Der p1). Инициация клеточно-опосредованного иммунитета 2-го типа в слизистых барьерах является очень сложным процессом, требующим быстрого и четкого ответа многих клеток на иммунные стимулы.

Кроме цитокинов барьерные эпителиальные клетки могут регулировать клеточно-опосредованный иммунитет 2-го типа путем выработки эндогенных молекулярных фрагментов – аларминов – эндогенных активаторов воспаления и врожденного иммунитета, которые регулируют защитные реакции организма [10]. Интенсивность защитных реакций и скорость их развертывания будут определяться силой и продолжительностью действия повреждающего агента. В связи с этим защита эпителиального барьера является важнейшей составляющей в ведении детей с АР, что может предотвращать в дальнейшем развитие аллергических реакций.

Терапия АР является комплексной и в первую очередь предусматривает устранение контакта с аллергенами, использование различных групп лекарственных средств (назальные глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, кромоны, деконгестанты), а также аллергенспецифической иммунотерапии.

В сезон цветения для снижения концентрации аллергенов и их контакта со слизистыми оболочками рекомендуется держать закрытыми окна и двери, использовать системы кондиционирования воздуха в помещении, ограничивать время пребывания на улице. На практике основные проблемы заключаются в невозможности полного устранения многих аллергенов (пыльца, домашняя пыль и др.), а также в отсутствии/недостаточной информации о концентрации аллергенов в воздухе [11].

Важно, что медикаментозные средства разных фармакологических групп для терапии АР воздействуют на выраженность воспаления или его симптомы уже после того, как произошел контакт организма с аллергеном и реакция аллергического ответа запущена.

Известно также, что при аллергическом воспалении повышается проницаемость слизистых оболочек к аллергенам, что облегчает формирование аллергии. В связи с этим особую актуальность приобретают методы, снижающие/предупреждающие проницаемость естественных барьеров для аллергенов, что может предупреждать трансбарьерную сенсибилизацию и развитие аллергических проявлений.

Особое внимание барьерным методам необходимо уделять в тех случаях, когда у детей с АР имеются серьезные ограничения к приему фармакологических препаратов, такие как лекарственная аллергия и непереносимость, активные физические нагрузки, занятия спортом, когда ограничен прием гормональных, сосудосуживающих и антигистаминных препаратов.

К барьерным средствам относится назальный спрей Превалин Кидс, который, покрывая слизистую оболочку носа, образует защитный слой, что препятствует контакту с аллергенами, проникновению аллергенов, восстанавливает мукоцилиарный клиренс, нормализует функции реснитчатого эпителия [12, 16].

В состав препарата входит бентонит (голубая глина – природный глинистый материал, обладающий свойством разбухать в присутствии воды с образованием плотного геля), кунжутное масло (обладает противовоспалительным и регенерирующим действиями), мятное масло – сосудосуживающий компонент. Этот комплекс масел и эмульгаторов, обладает тиксотропными свойствами, т.е. вязкость его может меняться. В стандартных условиях препарат представляет собой гель. После энергичного встряхивания он меняет свое агрегатное состояние, становится жидким и может распыляться на слизистую оболочку носа, где возвращается в свое исходное гелеобразное состояние. Гель формирует в полости носа тончайший барьер, непроницаемый для аллергенов, предупреждает попадание аллергенов в организм и запуск аллергической реакции с выделением медиаторов воспаления [3]. Адсорбированные на геле аллергены естественным путем выводятся из организма с помощью реснитчатого эпителия слизистой оболочки носа.

Материал и методы

На базе амбулаторно-поликлинического отделения УДКБ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» было проведено открытое наблюдательное исследование безопасности, переносимости, эффективности применения препарата Превалин Кидс в форме спрея для интраназального введения в 1-й группе детей с сезонным и круглогодичным АР легкой и средней степеней тяжести; во 2-ю группу вошли дети, у которых АР легкой и средней тяжести сочетался с БА легкой и средней степенями тяжести (терапия БА в период наблюдения не менялась, дополнительно был назначен Превалин Кидс); в 3-й группе детей с АР Превалин Кидс сочетался с антигистаминными препаратами и ирригационной терапией (натуральная морская вода – Физиомер). В каждую группу вошли по 20 детей в возрасте от 6 до 14 лет (средний возраст – 9,4±2,5 года). Спрей Превалин Кидс назначали детям по 2 распыления до 3 раз в сутки в течение 3 недель. Физиомер – по 1 орошению 3 раза в сутки использовали перед аппликацией Превалина Кидс. Антигистаминные препараты назначали в возрастных дозировках.

Эффективность лечения оценивали по выраженности симптомов в баллах, данным осмотра ЛОР-врача (передняя риноскопия) на 7-й, 14, 21-й дни использования Превалина Кидс и через неделю после окончания курса. Оценивали блокаду носового дыхания, выделения из полости носа и их характер, чихание, зуд в полости носа, зуд глаз, слезотечение: 0 баллов – отсутствие симптомов; 1 балл – симптомы имеются, но не влияют на образ жизни; 2 балла – симптомы оказывают умеренное влияние на обычный образ жизни; 3 балла – симптомы выраженной степени ухудшают состояние и мешают заниматься повседневными делами. Безопасность оценивали по частоте возникновения побочных эффектов на фоне проводимого лечения.

Исследовали функцию внешнего дыхания всех детей по данным компьютерной бронхофонографии (КБФГ), т.к. известно, что АР и БА даже без клинических проявлений могут сопровождаться гиперреактивностью бронхов и обструкцией. КБФГ – метод, основанный на анализе амплитудно-частотных характеристик спектра, возникающих при дыхании. Сканирование респираторного цикла производится в частотном диапазоне от 200 до 12 600 Гц. Выделяют три зоны частотного спектра: 200–1200 (низкочастотный диапазон), >1200–5000 (средние частоты), >5000 (высокочастотный диапазон). С помощью КБФГ оценивается акустический феномен дыхания, связанный с усилением турбулентности воздушных потоков по респираторному тракту, обусловленный бронхиальной обструкцией [13]. Компьютерный комплекс позволяет отображать дыхательный паттерн на экране монитора, сопоставлять полученные у пациентов данные с опорными показателями детей без респираторной патологии. Наличие осцилляций в зоне высоких частот (≥5 кГц) коррелирует с обструкцией дыхательных путей [14]. Оценивается акустический компонент работы дыхания (АКРД) в мкДж. Метод КБФГ позволяет расширить функциональную оценку проходимости верхних и нижних дыхательных путей, получаемую рутинными методами обследования, а также в динамике оценить эффективность проводимой терапии.

Результаты исследования

Из 60 обследуемых детей с АР у 44 (73%) (10 девочек и 34 мальчика) имелся сезонный АР и у 16 (27%) (5 девочек и 11 мальчиков) – круглогодичный АР. Практически у всех пациентов была отягощенная наследственность по аллергическим заболеваниям (82%).

У 25 (42%) детей уже с первых месяцев жизни отмечались аллергические реакции на пищу в виде атопического дерматита, а также аллергической сыпи, отеков Квинке.

Почти у всех детей при аллергологическом обследовании отмечалась сенсибилизация к бытовым, эпидермальным аллергенам, аллергия на пыльцу растений. Аллергический конъюнктивит отмечался у 5 (8,3%) детей. Клинические проявления бронхиальной обструкции в виде непостоянных сухих хрипов отмечались преимущественно в группе детей с АР и БА. Но и у 4 детей без БА также отмечались эпизоды затруднения дыхания и появление сухих хрипов. По данным КБФГ, у детей с АР (в группе 1 и 3) выявлено нарушение бронхиальной проходимости у 67%, у детей с АР и БА (в 2-й группе), несмотря на отсутствие обострения БА, в высокочастотной части спектра выявлялись осцилляции выше опорных показателей у 75%.

Положительный клинический эффект Превалина Кидс получен у 52 (86%) пациентов. Все 52 пациента закончили курс лечения (21 день), отметив значительное клиническое улучшение и снижение выраженности всех симптомов АР.

Через 7 дней имело место значительное снижение выраженности симптомов АР во всех трех группах: затруднение носового дыхания достоверно уменьшилось с 2,8±0,49 до 1±0,7 балла в 1-й группе (р<0,05), с 2,83±0,17 до 1,07±0,26 балла во 2-й (р<0,0001), с 2,9±0,2 до 1±0,16 балла в 3-й группе (р<0,05); ринорея – с 1,6±0,51 до 0,8±0,37 у детей 1-й группы (р<0,03), с 1,5±0,56 до 0,9±0,04 (р<0,04) во 2-й; с 1,57±0,06 до 0,7±0,07 в 3-й группе (р<0,02). Также достоверно уменьшилась выраженность чихания, зуд глаз и слезотечение; зуд в полости носа достоверно уменьшился и исчез только в 3-й группе при сочетании Превалина Кидс с АГ-препаратами (табл. 1, 2, 3; рис. 1).

Через 14 дней отмечено существенное достоверное снижение выраженности симптомов во всех трех группах: улучшение носового дыхания до 0,17±0,31, 0,8±0,37 и до 0 баллов в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно (р<0,05); ринорея уменьшилась до 0,6±0,24, 0,75±0,24 и 0 баллов (р<0,05) в 1-й, 2-й и 3-й группах; чихание – до 0,2±0,2, 0,17±0,22, и 0 баллов; слезотечение – до 0,6±0,24, 0,7±0,34, и 0 баллов в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно (табл. 1, 2, 3; рис. 2).

Следует отметить, что в 3-й группе детей с АР, получавших комбинированную терапию, у большинства детей симптомы исчезали уже через 7 дней, что составило 55% детей по сравнению с 35% детей в 1-й группе. Через 2 недели в 3-й группе практически не было симптомов, тогда как при монотерапии симптомы отсутствовали у 55–60% детей.

Таким образом, через 2 недели в группе детей с АР, получавших Превалин Кидс в сочетании с антигистаминными препаратами и Физиомером, симптомы купировались у 95% детей, в 1-й и 2-й группах – у 65% детей.

Через 21 день отмечено исчезновение практически всех симптомов у большинства пациентов с АР и АР и БА. У 3 детей 2-й группы сохранялось небольшое затруднение носового дыхания.

Наблюдение в течение недели после прекращения использования спрея Превалина Кидс показало, что все пациенты чувствовали себя хорошо, симптомы не возобновлялись.

У 8 (15%) детей препарат был отменен. В 1-й группе у 3 пациентов с АР среднетяжелого течения наблюдались побочные эффекты при использовании Превалина Кидс в виде блокады носового дыхания, зуда в полости носа, у 2 пациентов с легким течением АР наблюдалось усиление чихания, во 2-й группе у 2 пациентов отмечено усиление блокады носового дыхания, в 3-й группе у 1 ребенка с АР и среднетяжелой БА препарат также был отменен в связи с появлением кашля. У 3 пациентов отмечены неприятные ощущения, характеризующиеся появлением горького вкуса во рту, не требовавшие отмены препарата.

Таким образом, на фоне приема препарата Превалин Кидс выявлено отчетливое влияние на клинические симптомы у пациентов как с АР, так и при сочетании АР и БА. При его комбинации с антигистаминными препаратами симптомы исчезали значительно быстрее, уже к 14-му дню наблюдения.

В целом к концу 2–3-й недели терапии полностью исчезли такие симптомы, как выделения из носа, чихание, зуд в полости носа, зуд глаз, слезотечение у 82% детей; незначительное затруднение носового дыхания сохранялось только у детей с тяжелым течением АР и среднетяжелым течением БА. У 40% детей симптомы исчезли быстро – в течение первой недели применения Превалина Кидс, и положительный эффект сохранялся при наблюдении в последующие 2–3 недели.

Эффективность лечения подтверждалась объективным осмотром ЛОР- врача и субъективной оценкой самих пациентов. При передней риноскопии у всех 52 детей с положительным эффектом лечения наблюдалось уменьшение или отсутствие отека, водянистых выделений и гиперемии слизистой оболочки носа.

У всех обследуемых пациентов исходно выявлено увеличение АКРД в низкочастотной части спектра, что обусловлено нарушением назальной проходимости, и во 2-й группе детей с АР и БА отмечены усиление АКРД в высокочастотной части спектра до начала применения Превалина Кидс у 75% детей, что может характеризовать наличие бронхиальной гиперерактивности и небольших проявлений бронхиальной обструкции. Уже к 7-му дню наблюдения по мере уменьшения симптомов АР визуальные показатели спектральной плотности воздушного потока, обусловленные факторами, усиливающими турбулентность, снижались до опорных показателей у детей, не имеющих нарушений со стороны респираторного тракта (табл. 4).

Заключение

Таким образом, в настоящем исследовании у 86% больных АР установлена значимая клиническая эффективность и высокая безопасность применения спрея Превалин Кидс качестве как монотерапии, так и в комбинации с антигистаминными препаратами и Физиомером, что характеризется восстановлением носового дыхания, уменьшением отека слизистой оболочки носа, уменьшением слизистого отделяемого из носа, исчезновением таких симптомов, как чихание, зуд в полости носа. Важно, что при использовании данного препарата уменьшаются глазные симптомы аллергии (зуд в глазах и слезотечение) в связи со снижением попадания аллергенов из носа по носослезному каналу.

Предотвращая развитие симптомов АР, Превалин Кидс сохраняет обоняние и свободное дыхание, действуя непосредственно в месте развития аллергической реакции – слизистой оболочке носа. Благодаря отсутствию системного действия он не имеет побочных эффектов и противопоказаний, подходит взрослым и детям с 6 лет, беременным и кормящим женщинам [19], не вызывает сонливости и привыкания, сочетается с любой сопутствующей терапией. Препарат используется при первых симптомах аллергической реакции, а также может применяться для профилактики при ожидаемом контакте с аллергенами. Наилучший результат дает при его использовании до контакта с аллергеном или при появлении первых признаков аллергии (зуд в носу и глазах, чихание). У большинства детей отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие седативного действия [12].

Длительность терапевтического эффекта составляет 4–6 часов, поэтому его нужно применять не реже 2–3 раз в сутки. Если момент первых признаков упущен и клиническая картина АР развилась полностью, Превалин Кидс может сочетаться со стандартным лечением АР, предотвращая дальнейшее попадание аллергена в организм [11]. Препарат можно использовать несколько раз в году в периоды обострения АР по 1,0–1,5 месяца.

Из 8 пациентов, у которых отсутствовал клинический эффект и которые прекратили прием препарата, у 5 при передней риноскопии сохранялись явления аллергического воспаления (отек, гиперемия слизистой оболочки, водянистые выделения из носа); у 3 детей с жалобами на кашель при осмотре отмечались признаки присоединившейся респираторной инфекции. Улучшение назальной проходимости сочеталось с улучшением функции внешнего дыхания, по данным КБФГ.

Эффект определяется созданием барьера, защищающего дыхательные пути от попадания аллергена на слизистую оболочку носа и дальнейшего проникновения аллергена, что предотвращает развитие аллергической реакции, в частности обострение АР. Применение препарата Превалин Кидс в терапии обострений АР, а также в комплексной терапии АР и БА способствует повышению клинического эффекта лечения и улучшению качества жизни пациентов. Полученный опыт и данные литературы позволяют рекомендовать его в качестве препарата выбора в симптоматической терапии АР легкого и среднетяжелого течения у детей.


Литература


  1. Mercer M.J., Joubert G., Ehrlich R.I. Socioeconomic status and prevalence of allergic rhinitis and atopic eczema symptoms in young adolescents. Pediatr. Allergy. Immunol. 2004;15(3):234–41.
  2. Weiland S.K. Hiising A., Strachan D.P. ISAAC Phase One Study Group. Climate and the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinitis, and atopic eczema in children. Occup. Environ. Med. 2004;61(7):609–15.
  3. РАДАР. Аллергический ринит у детей. Рекомендации и алгоритм при детском аллергическом рините. Научно-практическая программа / Под ред. В.А. Ревякина, Н.А. Дайхес, Н.А. Геппе. М., 2015.
  4. Asher M.I., Montefort S., Bjorksten B., et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet. 2006;368(9537):733–43.
  5. Bjorksten B., Clayton T., Ellwood P., et al. Worldwide time trends for symptoms of rhinitis and conjunctivitis: Phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood. Pediatric Allergy & Immunology. 2008;19(2):110–24.
  6. Bousquet J. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63(Suppl. 86):8–160.
  7. Ревякина В.А. Современный взгляд на проблему аллергических ринитов у детей. Лечащий врач. 2007;3:22–7.
  8. Горячкина Л.А., Передкова Е.В., Астафьева Н.Г. Клиническая аллергология и иммунология. Руководство для практикующих врачей. Глава Поллинозы / Под ред. Л.А. Горячкиной, К.П. Кашкина. М., 2009;351–62.
  9. Hammad H., Lambrecht B.N. Barrier Epithelial Cells and the Control of Type 2 Immunity. Immunity. 2015;43(1):29–40.
  10. Bart N. Lambrecht and Hamida Hammad. Asthma: The importance of dysregulated barrier. Immunity. Eur. J. Immunol. 2013. 43: 3125–37.
  11. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н., Конопелько О.Ю. Новое в профилактике и терапии сезонных аллергических ринитов. Лечащий врач. 2012;1:39–42.
  12. Цывкина А.А., Лусс Л.В., Царев С.В., Шартанова Н.В. Эффективность и безопасность спрея «Превалин» в терапии аллергического ринита. Рос. аллергол. журн. 2012;5:55–9.
  13. Геппе Н.А., Шаталина С.И. Бронхолитическая эффективность различных препаратов у детей с бронхиальной астмой. Сборник тезисов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 23–27 апреля 2012. 253. с.
  14. Shatalina S.I., Geppe N.A., Kolosova N.G., Malishev V.S. CBPG – method of assessment of respiratory function in asthmatic children. ERS Annual Congress 2013, Barselona, 07–11.09.2013.
  15. Кондюрина Е.Г., Зеленская В.В. Роль терапии аллергического ринита в профилактике атопического марша. Вопр. соврем. педиатрии: 2005;4(1):26–30.
  16. Stoelzel К., Bothe G., Chong P. W., Lenarz M. Safety and efficacy of Nasya/Prevalin in reducing symptoms of allergic rhinitis. Clin. Respir. J. 2014;8:382–90.
  17. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention (GINA). Updated 2014.
  18. Геппе Н.А., Старостина Л.С., Батырева О.В., Фарбер И.М., Озерская И.В., Малявина У.С. Взгляд педиатра на ринит у детей. Подход к терапии деконгестантами. РМЖ, Педиатрия. 2013;2:66–71.
  19. Инструкция по применению лекарствен-ного препарата Превалин кидс РУ №ФСЗ 2012/11782 от 24.04.2012.


Об авторах / Для корреспонденции


Н.А. Геппе – д.м.н., проф., директор Университетской детской клинической больницы, зав. кафедрой детских болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва; e-mail: geppe@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа