Место спирамицина (Ровамицина) в практике работы врача-терапевта


О.У. Стецюк, И.В. Андреева

Рассматриваются характеристики одного из первых антибиотиков класса макролидов – спирамицина (Ровамицина). Микробиологическая активность, фармакокинетические параметры, уникальные особенности действия in vivo, данные о клинической эффективности и безопасности, популяционные аспекты применения позволяют спирамицину занимать достойное место среди других макролидных антибиотиков в современной практике работы врача-терапевта. Представлены данные, касающиеся применения спирамицина при тонзиллофарингите, внебольничной пневмонии, инфекционных обострениях хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни.

Несмотря на более чем 50–летнюю историю клинического применения макролидов, интерес к ним у врачей различных специальностей не ослабевает. Однако активное продвижение на рынок новых макролидов привело к тому, что некоторые ранние препараты этого класса сейчас неоправданно рассматриваются как устаревшие, уступающие по эффективности и безопасности появившимся позднее.

Спирамицин (Ровамицин) является ярким примером незаслуженно скептического отношения врачей, прежде всего терапевтов, к этим препаратам. В то же время его уникальные свойства и большой опыт клинического использования требуют переоценки места спирамицина среди других макролидов в практике работы врача–терапевта.

Поскольку общие сведения о макролидах, фармакологические свойства и основные показания к применению спирамицина были подробно представлены ранее, в т. ч. и на страницах журнала “Фарматека” [1, 2], данная статья посвящена клиническим рекомендациям и опыту применения этого антимикробного препарата (АМП) в терапевтической практике прежде всего в Российской Федерации.

Основной причиной обращений пациентов за медицинской помощью являются острые инфекции дыхательных путей (ИДП) – от банальной простуды (ОРЗ, ОРВИ) до внебольничной пневмонии (ВП). АМП назначаются не менее чем в 38 % случаев обращений пациентов по поводу ИДП. При этом до 55 % назначений являются неоправданными, приводящими к необоснованным материальным затратам, повышению риска развития у пациентов нежелательных лекарственных реакций (НЛР), угрозе появления и распространения антибиотикорезистентных возбудителей [3, 4]. Но даже при внедрении интенсивных образовательных программ частоту необоснованного применения антибиотиков удается снизить лишь наполовину. С учетом этого для лечения ИДП в амбулаторной практике рекомендуется применять препараты, активные в отношении основных бактериальных возбудителей, с наименьшим потенциалом для селекции антибиотикорезистентных микроорганизмов, наиболее безопасные и доступные по цене [5]. Несомненно, такими качествами обладают некоторые макролиды, в частности спирамицин.

Основные бактериальные ИДП, их возбудители и резистентность к АМП

К наиболее частым бактериальным ИДП, требующим назначения АМП, относятся инфекции верхних (ВДП), прежде всего тонзиллофарингит, и нижних дыхательных путей (НДП) – ВП и обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Традиционно считалось, что большинство случаев т. н. ОРЗ, острого бронхита и ларинготрахеита вызваны вирусами и не требуют назначения антибиотиков. Однако в последнее время накапливаются сведения о роли бактерий (Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) в этиологии таких инфекций, особенно у лиц молодого возраста без сопутствующей патологии [6, 7]. Хотя подобные инфекции не являются жизнеугрожающими, они, тем не менее, вызывают значительный дискомфорт у пациентов и приводят к существенным экономическим потерям, связанным с выплатами по больничным листам. Несомненно, препаратами выбора при лечении инфекций, предположительно вызванных B. pertussis, хламидиями и микоплазмами, являются макролиды.

Инфекции НДП, прежде всего ВП, имеют более серьезный прогноз и ежегодно приводя к смерти более 4 млн человек в мире [8]. Поэтому значительное внимание уделяется проблеме рациональной антибактериальной терапии ВП, в частности принципам выбора оптимального АМП из трех основных используемых в лечении групп: бета–лактамов, макролидов и респираторных фторхинолонов (РФХ).

Спектр бактериальных возбудителей ИДП имеет отличия при тонзиллофарингите, а при остальных нозологиях четко ограничен группой т. н. респираторных патогенов. Последние подразделяются на “типичные” – Streptococcus pneumoniaе, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, в отношении которых активны бета–лактамные антибиотики, и “атипичные” – M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella spp., устойчивые к бета–лактамам, но чувствительные к макролидам, тетрациклинам и РФХ (табл. 1).

В настоящее время нет ни одной страны в мире, где бы не отмечались случаи резистентности “типичных” возбудителей ИДП к АМП [13]. При этом профиль чувствительности “атипичных” возбудителей остался неизменным. Распространенность резистентности ключевых возбудителей ИДП отражена в табл. 2. Из представленных данных явствует, что именно пенициллины и макролиды должны составлять основу лечения бактериальных ИДП в терапевтической практике в Российской Федерации. Однако при этом возникает закономерный вопрос: не приведет ли широкое использование указанных АМП к росту резистентности к ним у клинических штаммов?

Действительно, целый ряд исследований убедительно показал, что уровень резистентности пневмококков к пенициллину зависит от потребления бета–лактамов [20, 21], а уровень резистентности к макролидам у пневмококков и пиогенных стрептококков – от потребления макролидов [20] и т. д.

Несомненный практический интерес представляют работы, свидетельствующие о неравноценном потенциале различных препаратов среди бета–лактамов и макролидов в отношении селекции резистентных штаммов. Так, оказалось, что наибольшую индукцию селекции пенициллинорезистентных пневмококков вызывают пероральные пенициллины, аминопенициллины и цефалоспорины, а резистентных к макролидам – кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин и джозамицин [21]. В то же время эритромицин, олеандомицин и спирамицин не приводили к селекции резистентных штаммов S. pneumoniae, и с этих позиций их применение в широкой амбулаторной практике более оправданно, причем несомненные преимущества по фармакокинетике и переносимости среди трех данных макролидов имеет спирамицин.

Краткая фармакологическая характеристика спирамицина

Спирамицин – природный 16–членный макролид, применяется в клинической практике с 1954 г. Спектр его антимикробной активности включает грамположительные микроорганизмы, такие как S. pyogenes ( бета–гемолитический стрептококк серогруппы А – БГСА), S. pneumoniae, Streptococcus viridans, Corynebacterium diphtheriae, метициллиночувствительные штаммы Staphylococcus aureus. Спирамицин активен в отношении некоторых грамотрицательных бактерий: Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Campylobacter spp., Helicobacter pylori. Около 50 % штаммов H. influenzae чувствительны к спирамицину in vitro. Помимо этого спирамицин действует на ряд других клинически значимых возбудителей, таких как Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Toxoplasma gondii, Legionella pneumophila [22].

Данные об относительной активности спирамицина in vitro (значения МПК) в сравнении с другими макролидами малопригодны для прогнозирования его активности in vivo и эффективности в клинической практике. Этот феномен несоответствия умеренной активности спирамицина in vitro и его высокой клинической эффективности был впервые охарактеризован в обзоре Smith C.R. как парадокс спирамицина [23] и широко цитируется в зарубежных и отечественных публикациях [1, 2].

Парадокс спирамицина связан с рядом уникальных особенностей этого АМП. Прежде всего спирамицин, в отличие от 14–членных макролидов, способен связываться не с одним, а сразу с тремя доменами (I–III) 50S субъединицы рибосомы, что обеспечивает более стойкое связывание и длительный антибактериальный эффект.

Спирамицин сохраняет активность против ряда штаммов грамположительных кокков с приобретенной резистентностью к 14– и 15–членным макролидам. Это свойство касается т. н. М–фенотипа резистентности, связанного с активным выведением препарата из микробной клетки (эффлюксом), чаще всего встречающегося у штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes. Эффлюксу подвергаются только 14– и 15–членные макролиды. Согласно данным, представленным в табл. 2, спирамицин на территории России активен в отношении 75 % штаммов S. pyogenes и S. pneumoniae, резистентных к 14– и 15–членным макролидам.

По своим фармакокинетическим характеристикам спирамицин занимает “золотую середину” среди макролидов. Его биодоступность составляет 30–40 %, не зависит от пищи. Для препарата характерна минимальная степень связывания с белками плазмы, поэтому > 80 % его находится в сыворотке крови в активном состоянии [24].

Период полувыведения составляет 4,5–6,5 часа, что наряду с продолжительным постантибиотическим эффектом в отношении стафилококков и пневмококков (4–9 часов) позволяет применять препарат 2–3 раза в сутки.

Спирамицин хорошо проникает в ткани ВДП и НДП [25, 26]. Его концентрации в миндалинах составляют 15–49 мг/кг, в тканях легких – до 45 мг/кг, существенно превосходя значения МПК спирамицина in vitro в отношении возбудителей ИДП.

Спирамицин подвергается значительно меньшему метаболизму в печени, чем другие макролиды. При этом вероятность поражения данного органа крайне мала, т. к. препарат метаболизируется без образования гепатотоксичных нитрозоалкановых форм [27]. Спирамицин выводится из организма в основном с желчью, с мочой выделяется не более 15 % препарата. Коррекции дозы спирамицина у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Спирамицин не влияет на активность цитохрома Р450 печени, поэтому отсутствует риск лекарственных взаимодействий, характерных для 14–членных макролидов. Для спирамицина описаны взаимодействия только с дигидрированными алкалоидами спорыньи и комбинацией леводопа/карбидопа [22].

Профиль безопасности спирамицина значительно лучше, чем эритромицина и ряда других 14–членных макролидов. Спирамицин официально разрешен для применения при беременности.

Клиническое применение спирамицина

Тонзиллофарингит

Препаратами выбора для лечения стрептококкового тонзиллофарингита считаются пенициллины, а альтернативными – макролиды. До настоящего времени ни в одном клиническом исследовании (КИ) не удалось показать статистически значимых различий по эффективности между макролидами и пенициллином, а также между различными макролидами, хотя преимуществами по активности в отношении БГСА обладают 16–членные препараты (в частности, спирамицин). В то же время при равной клинической и микробиологической эффективности спирамицин показал аналогичную или улучшенную переносимость по сравнению с феноксиметилпенициллином, обеспечивая более высокую комплаентность [28, 29].

Внебольничная пневмония

С учетом основных “типичных” и “атипичных” возбудителей ВП, а также на основании результатов многочисленных КИ в качестве базовых препаратов рекомендуются бета–лактамы, макролиды и РФХ. Пока не удалось доказать преимуществ какого–либо из этих трех классов АМП, за исключением легионеллезной ВП, при которой бета–лактамы достоверно уступают по эффективности макролидам и РФХ [30, 31].

При ВП макролиды могут применяться в виде монотерапии (при легкой форме у пациентов без факторов риска) или в комбинации с бета–лактамами (при более тяжелых формах, требующих госпитализации) [12].

Согласно российским рекомендациям, спирамицин в пероральной и внутривенной лекарственных формах включен в перечень макролидов для лечения ВП. Причиной этому наряду с высокой активностью препарата против ключевых возбудителей ВП благоприятными фармакокинетическими параметрами и хорошим профилем безопасности послужили результаты клинического опыта применения в различных российских центрах. Результаты проведенных КИ были суммированы и представлены на VI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (1997) [32] и в обзоре Яковлева С.В. [33]. На основании обобщенных данных по 367 пациентам клиническая эффективность спирамицина при лечении ВП составила 90–100 %, микробиологическая – 82–93, частота НЛР – 10.

Инфекционное обострение ХОБЛ

Основным исследованием, результаты которого определили современную тактику ведения пациентов с обострениями ХОБЛ, послужили работа Anthonisen N.R. и соавт. [34], а также данные мета–анализа, показавшего небольшое, но статистически достоверное превосходство антибактериальной терапии перед плацебо [35].

Выбор АМП для лечения обострений ХОБЛ определяется их активностью в отношении основных патогенов, прежде всего H. influenzae. Поэтому при неосложненном обострении ХОБЛ рекомендуется назначение амоксициллина, а из макролидов – только кларитромицина и азитромицина (наиболее активных против гемофильной палочки). При осложненных обострениях макролиды не показаны.

Однако в двух рандомизированных КИ, включавших около 200 пациентов с ВП и обострениями хронического бронхита, наблюдалась сравнимая эффективность спирамицина и кларитромицина [36, 37]. Таким образом, можно предположить, что клиническая эффективность спирамицина у пациентов с инфекционными обострениями ХОБЛ может оказаться выше, чем предполагается, на основании данных, полученных in vitro (парадокс спирамицина). Соответственно, необходимы дальнейшие исследования для определения места спирамицина в лечении инфекционных обострений ХОБЛ.

Эрадикация Helicobacter pylori

Достаточно частым поводом для назначения АМП в практике работы врача–терапевта является проведение эрадикационной терапии в отношении H. pylori у пациентов с язвенной болезнью. Согласно рекомендациям международных руководств (в частности, Маастрихтского консенсуса), препаратами первого ряда для эрадикации H. pylori считаются амоксициллин, кларитромицин и метронидазол, второго ряда – тетрациклин, соли висмута и фуразолидон. Однако до 30 % H. pylori могут оказаться резистентными к метронидазолу, кроме того, некоторые пациенты не соблюдают рекомендованные режимы применения метронидазола и кларитромицина в связи с относительно высокой частотой диспепсических явлений, а назначение амоксициллина невозможно у больных с аллергией на пенициллин.

В связи с этим большой научно–практический интерес представляют результаты исследований, в которых спирамицин по эффективности (заживление язвы в 89–91 %, доказанная эрадикация H. pylori в 91–95 % случаев) не уступал амоксициллину и окситетрациклину [38–40]. Таким образом, применение спирамицина в схемах эрадикации может оказаться перспективным направлением его использования в терапевтической практике и требует проведения дальнейших исследований в этой области.

Другие показания для применения спирамицина в практике “семейного врача”

C учетом возможной реорганизации практики оказания амбулаторно–поликлинической помощи в Российской Федерации врачам первичного звена необходимо помнить о других потенциальных сферах применения спирамицина. В частности, он может использоваться для лечения ИДП у детей, инфекций кожи и мягких тканей, тяжелой угревой сыпи, коклюша, для санации носителей менингококка, профилактики ревматизма при аллергии на пенициллин, для лечения воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин и т. д. [41].

Заключение

Профиль микробиологической активности спирамицина, его фармакологические параметры, уникальные особенности действия in vivo, данные о клинической эффективности и безопасности, подтвержденные более чем полувековым опытом применения, позволяют ему занимать достойное место среди других макролидов в практике работы врача–терапевта. Спирамицин (Ровамицин) зарегистрирован и применяется в РФ с 1994 г., а в настоящее время включен в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и перечень лекарственных средств для оказания дополнительной бесплатной медицинской помощи.




Литература






  1. Страчунский Л.С., Веселов А.В. Спирамицин: место в современной терапии (классика и современность) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. № 7. С. 286–297.


  2. Веселов А.В. Спирамицин в гинекологии и акушерстве: эффективность плюс безопасность // Фарматека. 2005. № 19. С. 46–51.


  3. Gonzales R, Malone DC, Maselli JH, et al. Excessive antibiotic use for acute respiratory tract infecrions in the United States. Clin Infect Dis 2001; 33:757–62.


  4. Ciesla G, Leader S, Stoddard J. Antibiotic prescribing rates in the US ambulatory care setting for patients diagnosed with influenza, 1997–2001. Respir Med 2004;98(11):1093–101.


  5. Carbon C. Pocket Pharma: Telithromycin and community-acquired respiratory tract infections. London: Current Medical Group Ltd., 2005.


  6. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004;24:171–81.


  7. Gonzales R, Sande MA. Uncomplicated acute bronchitis. Ann Intern Med 2001;135(9):839–40.


  8. Murray CJ, Lopez AD (eds.) The global burden of diseases: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. Boston: Harvard University Press, 1998.


  9. Tewfik TL, Al Garni M. Tonsillopharyngitis: clinical highlights. J Otolaryngol 2005;34(Suppl. 1): S45–49.


  10. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Инфекционное обострение ХОБЛ: Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М., 2005.


  11. Read RC, Morrissey I, Ambler JE. Clinician’s manual on respiratory tract infections and fluoroquinolones. London: Science Press, 2002.


  12. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М., 2005.


  13. Felmingham D. Evolving resistance patterns in community-acquired respiratory tract pathogens: first results from the PROTECT global surveillance study. J Infect Dis 2002;44(Suppl. A): 3–10.


  14. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-I // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. № 2. С. 154–166.


  15. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. № 1. С. 33–47.


  16. Brown SD, Rybak MJ. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes and Haemophilus influenzae collected from patients across the USA, in 2001–2002, as part of the PROTEKT US study. J Antimicrob Chemother 2004;54(Suppl. 1):7–15.


  17. Canton R, Loza E, Morosini MI, et al. Antimicrobial resistance amongst isolates of Streptococcus pyogenes and Staphylococcus aureus in the PROTEKT antimicrobial surveillance programme during 1999–2000. J Antimicrob Chemother 2002;50(Suppl. S1):9–24.


  18. Jacobs MR, Felmingham D, Appelbaum PC, et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infections to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chem 2003; 52:229–46.


  19. European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) Management Team. EARSS annual report 2004. Bilthoven, The Netherlands, 2005.


  20. Bronzwaer SL, Cars O, Buchholz U, et al. European Antimicrobial Resistance Surveillance System. A European study on the relationship between antimicrobial use and antimicrobial resistance. Emerg Infect Dis 2002;8(3):278–82.


  21. Granizo JJ, Aguilar L, Casal J, et al. Streptococcus pneumoniae resistance to erythromycin and penicillin in relation to macrolide and b-lactam consumption in Spain. J Antimicrob Chem 2000;46: 767–73.


  22. USP DI. Drug Information for health care professional. 20th Ed. Micromedex Inc., 2000.


  23. Smith CR. The spiramycin paradox. J Antimicrob Chem 1988;22(Suppl. B):141–44.


  24. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск, 1998.


  25. Labro MT. Pharmacology of spiramycin. Drug Invest 1993;6(Suppl. 1):5–28.


  26. Bergogne Berezin E. Spiramycin concentrations in the human respiratory tract: a review. J Antimicrob Chem 1988;22(Suppl. B):117–22.


  27. Descotes J. Chemical structures and safety of spiramycin. Drug Invest 1993;6(Suppl. 1):43–48.


  28. Страчунский Л.С., Судиловская Н.Н., Забродина Г. А. и др. Спирамицин как альтернатива феноксиметилпенициллину при лечении стрептококковой ангины (тонзиллофарингита) у детей // Педиатрия. 1999. № 2. С. 39–42.


  29. Gendrel D, Bourrillon A, Bingen E, et al. Five day spiramycin versus seven day penicillin V in the treatment of streptococcal tonsillitis in children. Clin Drug Invest 1997;13:338–44.


  30. Mills GD, Oehley MR, Arrol B. Effectiveness of beta-lactam antibiotics compared with antibiotics active against atypical pathogens in non-severe community acquired pneumonia: meta-analysis. Brit Med J 2005;330:456.


  31. Shefet D, Robenshtok E, Paul M, et al. Empirical atypical coverage for inpatients with community-acquired pneumonia: systematic review of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2005;165:1992–2000.


  32. Страчунский Л.С. Материалы выступления на VI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания // Пульмонология. 1997. № 2. 96 с.


  33. Яковлев С.В., Суворова М.П. Природный макролидный антибиотик спирамицин: антимикробная активность, фармакокинетика и применение в клинической практике // Клиническая геронтология. 1997. № 2. С. 46–53.


  34. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106:196–204.


  35. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995;273: 957–60.


  36. Bochenska-Marciniak M, Kuprys I, Krzywiecki A, et al. Clinical efficacy and safety of spiramycin and clarithromycin in the treatment of outpatients with lower respiratory tract infections. Pol Arch Med Wewn 1998;100(3):222–35.


  37. Rocha RT, Awad CE, Ali A, et al. Comparison of spiramycin and clarithromycin for community-acquired lower respiratory tract infections. Int J Clin Pract 1999;53(6):433–36.


  38. Berstad A, Berstad K, Wilhelmsen I, et al. Spiramycin in triple therapy of Helicobacter pylori-associated peptic ulcer disease. An open pilot study with 12-month follow-up. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(2):197–200.


  39. Kalach N, Raymond J, Benhamou PH, et al. Spiramycin as an alternative to amoxicillin treatment associated with lansoprazole/metronidazole for Helicobacter pylori infection in children. Eur J Pediatr 1998;157(7):607–08.


  40. Olaffson S, Berstad A, Bang CJ, et al. Spiramycin is comparable to oxytetracycline in eradicating H. pylori when given with ranitidine bismuth citrate and metronidazole. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(5):651–59.


  41. Bryskier A, Butzler J-P. Macrolides. In: Antibiotic and Chemotherapy. Finch RG, et al (eds.) Churchill Livingstone, 2003:310–25.





Бионика Медиа