Актуальные вопросы заместительной терапии гипотиреоза


Фадеев В.В., Моргунова Т.Б.

Манифестный гипотиреоз является абсолютным показанием к назначению заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов. Согласно современным рекомендациям, “золотым стандартом” для такой терапии является левотироксин. Назначение заместительной терапии при гипотиреозе требует тщательного подбора дозы препарата, а после достижения компенсации – динамического наблюдения с контролем уровня ТТГ. В статье рассматриваются основные проблемы заместительной терапии гипотиреоза, связанные с узким терапевтическим диапазоном левотироксина, сопутствующим применением других лекарственных средств, разной приверженностью пациентов лечению и др. Особое внимание уделено вопросу биоэквивалентности различных препаратов левотироксина.

Введение

Первичный гипотиреоз является одним из наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний. Его распространенность, по данным разных исследователей, составляет от 0,1 до 10 % в популяции. Так, по результатам проведенного Викгемского исследования, распространенность манифестного гипотиреоза составляет 1,8 % среди женщин и 0,1 % среди мужчин [24]. Согласно данным крупного популяционного исследования NHANES-III, проведенного в США, среди лиц старше 12 лет распространенность манифестного гипотиреоза составляет 0,3, а субклинического – 4,3 % [13].

Манифестный гипотиреоз является абсолютным показанием к назначению заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов. История заместительной терапии гипотиреоза насчитывает не один десяток лет. До середины ХХ века лечение гипотиреоза подразумевало назначение пациентам экстрактов щитовидной железы животных, содержащих и тироксин, и трийодтиронин [17]. Эти препараты, в которых практически невозможно было точно дозировать содержание тиреоидных гормонов, не могли в достаточной мере обеспечивать стойкий эутиреоз, а само их назначение сопровождалось существенными трудностями. В 1950-е гг. были синтезированы трийодтиронин и левотироксин, которые стали широко использоваться в клинической практике с 1960-х гг. взамен препаратам из вытяжки щитовидной железы крупного рогатого скота. В дальнейшем в клиническую практику были внедрены новые методы определения тиреотропного гормона, обладающие большей чувствительностью, что позволило поддерживать уровень ТТГ на фоне заместительной терапии в пределах нормальных значений [24]. Также было выдвинуто предположение, что доза левотироксина, позволяющая нормализовать уровень ТТГ, является достаточной для заместительной терапии. Все это привело к существенному уменьшению заместительной дозы тироксина у большинства пациентов – во многих случаях до 100 мкг в день [19].

Современная тактика терапии гипотиреоза

Исходя из представления о том, что щитовидная железа продуцирует два гормона – тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), длительное время считалось, что для лечения гипотиреоза предпочтительнее использовать комбинацию L-Т3 и L-Т4, чем монотерапию одним из этих препаратов [17]. В дальнейшем было показано, что около 80 % циркулирующего в крови Т3 образуется за счет дейодирования Т4 в периферических тканях [4, 22], кроме того, прием препарата L-Т3 сопровождается достижением пикового нефизиологического уровня с довольно быстрым последующим его снижением [23]. Это послужило причиной преимущественного использования монотерапии левотироксином. В последние годы вновь возрос интерес к применению комбинированной терапии левотироксина и трийодтиронина в лечении гипотиреоза. Основанием для проведения ряда работ стали данные об улучшении психологических и нейрофизиологических параметров на фоне такой комбинации по сравнению с монотерапией [5, 6]. Однако в исследованиях, проведенных несколько позже, не было отмечено явных преимуществ комбинированной терапии по сравнению с монотерапией левотироксином [8, 10, 14, 20].

Таким образом, по современным представлениям, терапия препаратами левотироксина является “золотым стандартом”. Ежедневный однократный его прием позволяет поддерживать эутиреоидное состояние. Это обусловлено тем, что, во-первых, щитовидная железа не выполняет других функций, кроме секреторной, во-вторых, синтез гормонов в ней происходит практически без циркадного ритма и, в-третьих, левотироксин имеет достаточно длительный период полужизни (около 7 суток) и высокую биодоступность при пероральном приеме.

Заместительная доза левотироксина определяется из расчета 1,6 мкг на 1 кг массы тела пациента. С возрастом потребность в препарате может уменьшаться по ряду причин, при этом снижение дозы может достигать 20 % и составлять 1 мкг/кг веса тела. У пациентов с избыточным весом расчет дозы проводится на 1 кг идеальной массы тела. Вместе с тем заместительная доза левотироксина различается у пациентов с разной этиологией гипотиреоза.

На сегодняшний день левотироксин является наиболее часто принимаемым гормональным препаратом в мире. Так, в США на левотироксин ежегодно выписывается не менее 15 тыс. рецептов [16]. По данным Saravanan P. et al., в Великобритании заместительную терапию препаратами тиреоидных гормонов принимают более 500 тыс. человек, причем большинство пациентов получают монотерапию левотироксином [19]. В подавляющем большинстве случаев заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов назначается при гипотиреозе, развившемся как исход хронического аутоиммунного тиреоидита, несколько реже – после терапии радиоактивным йодом или после тиреоидэктомии.

Оценка компенсации гипотиреоза проводится по уровню ТТГ. Принятым на сегодняшний день референтным интервалом для уровня ТТГ является 0,4–4,0 мЕд/л, и именно в этом диапазоне рекомендуется поддержание уровня ТТГ на фоне заместительной терапии левотироксином. Тем не менее в последние годы на основании ряда популяционных исследований, в которых было показано, что у большинства здоровых людей уровень ТТГ не превышает 2,0 мЕд/л, высказываются предположения о необходимости поддержания на фоне заместительной терапии более низкого уровня ТТГ (менее 2,0 мЕд/л). Вместе с тем к настоящему моменту практически не проводились исследования, сравнивающие преимущества и недостатки поддержания низко- и высоконормального уровней ТТГ. За последнее время были опубликованы результаты единственного двойного слепого контролируемого исследования, в котором изучались психоэмоциональное состояние пациентов, когнитивные функции и ряд биохимических параметров компенсации гипотиреоза на фоне разных доз левотироксина [25]. В этом исследовании не было отмечено статистически значимых различий показателей качества жизни, симптомов гипотиреоза и когнитивных функций при поддержании низко- и высоконормального уровней ТТГ. Поэтому авторы сделали вывод об отсутствии явных преимуществ поддержания низконормального уровня ТТГ на фоне приема L-T4 в плане влияния на психоэмоциональный статус пациентов и качество жизни.

Таким образом, предложения о целесообразности поддержания уровня ТТГ в нижнем диапазоне нормальных значений не получили окончательной оценки в клинических исследованиях, тем не менее уже сейчас достаточно широко используются. Интересные данные получены в исследовании McDermott M.T. et al. По результатам опроса, проведенного среди членов Американской Тиреоидологической Ассоциации (АТА) и врачей общей практики, установлено, что более 40 % опрошенных членов АТА целевым уровнем ТТГ при подборе заместительной терапии тироксином считают значения 0,5–2,0 мЕд/л, а для пациентов пожилого возраста – 1,0–4,0 мЕд/л. Врачи общей практики в качестве целевого уровня ТТГ гораздо чаще указывали величины от 0,5 до 5,0 мЕд/л [15].

Принятие рекомендаций о сужении целевого диапазона уровня ТТГ может существенно осложнить подбор заместительной терапии гипотиреоза и повысить вероятность передозировки левотироксина.

Проблемы заместительной терапии гипотиреоза

Несмотря на кажущуюся простоту заместительной терапии левотироксином, во многих случаях гипотиреоз длительное время остается декомпенсированным. По данным различных исследований, от 14,1 до 48 % пациентов, получающих заместительную терапию, по не вполне понятным причинам находятся в состоянии декомпенсации. Одной из частых причин этому является несоблюдение пациентом рекомендаций врача, самостоятельное изменение дозы препарата. Так, по данным Schifferdecker E. et al., 17 % пациентов с гипотиреозом самостоятельно отменили препараты тиреоидных гормонов, не поставив в известность врача [21].

Помимо приверженности пациента лечению на качество компенсации любого хронического заболевания влияет характер рекомендаций, данных специалистом. Интересное исследование было проведено в госпитале г. Веллингтона (Новая Зеландия). Рассматривалось достижение компенсации при изменении дозы левотироксина в течение трех месяцев у пациентов, лечившихся у различных специалистов (семейных врачей, эндокринологов и врачей, ведущих амбулаторный прием). Как ни странно, наилучшие показатели компенсации получены у врачей первичного звена – 52 % пациентов с нормальным уровнем ТТГ, у врачей-эндокринологов было 50 % компенсированных пациентов, врачи общей практики достигли компенсации в 43 % случаев [7].

Трудность в подборе дозы левотироксина во многом обусловлена тем, что он имеет узкий терапевтический диапазон. Согласно определению FDA (Food and Drug Administration) США, препараты с узким терапевтическим диапазоном характеризуются: менее чем двукратным отличием между средней летальной и средней эффективной дозами и между минимальной токсической и минимальной эффективной концентрацией в крови. Как следствие – даже небольшое изменение дозы препарата может привести либо к его передозировке, либо к ослаблению эффекта. В 1988 г. опубликованы результаты небольшого исследования, в котором оценивалась динамика уровня ТТГ и тиреоидных гормонов у пациентов с компенсированным гипотиреозом при изменении дозы L-T4 на 25 мкг [9]. Увеличение дозы на 25 мкг привело к развитию тиреотоксикоза у 55 % пациентов, а уменьшение сопровождалось развитием гипотиреоза у 89 % (7 из 9 пациентов) (рис. 1). Передозировка L-T4 с развитием медикаментозного тиреотоксикоза является фактором риска фибрилляции предсердий [3, 12] и остеопороза у женщин постменопаузального возраста [18]. Прием недостаточной дозы L-T4 сопровождается симптомами и клиническими проявлениями гипотиреоза. Недостаточность дозы может неблагоприятно сказываться на прогнозе у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получающих супрессивную терапию.

В целом при корректном подборе дозы левотироксина заместительная терапия гипотиреоза является недорогим и достаточно безопасным методом. По достижении эутиреоза необходимы динамическое наблюдение с периодическим контролем уровня ТТГ и при необходимости – коррекция дозы препарата.

В ряде случаев требуется повышение дозы левотироксина:

  • при применении медикаментов, повышающих его клиренс (фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин, фенитоин, сертралин, хлорохин), нарушающих всасывание препарата в кишечнике (холестирамин, сукральфат, гидроксид алюминия, сульфат железа, волокнистые пищевые добавки);
  • при повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина, обусловленного беременностью или приемом эстрогенов;
  • при мальабсорбции или целиакии.

Проблемы взаимозаменяемости препаратов левотироксина

Отдельного внимания требует нередко встречающаяся в клинической практике ситуация смены препарата левотироксина. В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется несколько препаратов L-T4 разных производителей. Хорошо известно, что при смене препарата левотироксина может возникнуть передозировка или недостаток тироксина, что потребует дополнительного контроля уровня ТТГ и как следствие – дополнительных затрат на лечение пациента. В связи с этим в последнее время в США и странах Европы все чаще обсуждается вопрос о биоэквивалентности и, соответственно, взаимозаменяемости препаратов левотироксина. Препараты левотироксина, производимые разными компаниями, могут быть небиоэквивалентны. Более того, даже препараты, производимые одной компанией, при изменении технологии производства, могут оказаться небиоэквивалентными.

Компания “Берлин-Хеми”, производящая наиболее распространенный в Российской Федерации L-T4, с целью совершенствования фармацевтических свойств сменила состав и лекарственную форму препарата L-тироксин-Берлин-Хеми, причем эта перемена коснулась не только РФ, но и других стран, где используется данный препарат. Его новая форма оптимизирована с точки зрения стабильности и физических свойств таблетки (растворимость, плотность и др.). После ее выпуска нами было проведено исследование, целью которого явилась оценка компенсации гипотиреоза после перевода пациентов на новую форму препарата L-тироксин-Берлин-Хеми [1]. В исследование были включены 12 женщин в возрасте 59,5 [54,0; 65,3] лет (от 33 до 69 лет), получавших заместительную терапию препаратом L-тироксин-Берлин-Хеми по поводу первичного манифестного гипотиреоза на протяжении 9,5 [7,50; 10,25] лет (от 4 до 19 лет). У пяти пациенток гипотиреоз развился в исходе аутоиммунного тиреоидита, у семерых – после оперативного лечения многоузлового эутиреоидного зоба.

На момент включения в исследование все пациентки получали L-тироксин-Берлин-Хеми в форме 1, до последнего времени широкоиспользуемой на территории РФ. У всех пациенток гипотиреоз был компенсирован, о чем свидетельствовал нормальный уровень ТТГ. В дальнейшем все 12 пациенток были переведены на аналогичную дозу L-тироксина-Берлин-Хеми в форме 2, которая стала распространяться в РФ на протяжении последнего полугода. Через 8 недель после перевода на форму 2 у всех пациенток оценивался уровень ТТГ.

После смены препарата у большинства пациенток произошло некоторое повышение уровня ТТГ. У двоих он снизился, у одной – практически не изменился. После перехода на прием новой формы L-T4 у четырех пациенток уровень ТТГ несколько превысил верхний референтный предел (у трех – 4,5 мЕд/л, у одной – 7,0 мЕд/л). Динамика уровня ТТГ после перехода с одной формы L-T4 на другую составила +0,97 [0,28; 2,54] мЕд/л (1,3 ± 1,5 мЕд/л). При корреляционном анализе не было выявлено значимой зависимости дозы препарата и уровня ТТГ (форма 1: r = -0,27, p = 0,4; форма 2: r = -0,09; p = 0,74).

По итогам исследования был сделан следующий вывод: после перевода пациента с гипотиреозом со старой формы препарата L-тироксин-Берлин-Хеми на новую возможно некоторое изменение качества компенсации заболевания, которое может потребовать изменения дозы препарата (в сторону как увеличения, так и уменьшения); в связи с этим через 6–8 недель, как и при замене любого препарата L-T4 другим, рекомендуется дополнительное контрольное определение уровня ТТГ.

Само понятие биоэквивалентности введено FDA для описания двух и более лекарственных препаратов с одним и тем же активным веществом, которые достигают основного места действия в организме в одинаковом количестве и оказывают на него одинаковый эффект с одинаковой силой. Официальным определением биоэквивалентности является “отсутствие значимых отличий количества и эффектов активных ингредиентов или активных компонентов фармацевтических препаратов, в которых они оказываются доступными в месте их действия, при условии назначения в одних и тех же молярных дозах и при одних и тех же условиях”.

Терапевтическая эквивалентность – это комплексное понятие, объединяющее фармацевтическую эквивалентность, биоэквивалентность, доказанную эффективность и безопасность (одинаковый клинический эффект и профиль безопасности), соответствие GMP (Good Manufacturing Practice) [2]. Терапевтически эквивалентные препараты оказывают одинаковый клинический эффект и обладают сходным профилем безопасности.

Биоэквивалентность препаратов может оцениваться посредством исследований in vivo и in vitro, сравнительных клинических исследований или исследований по фармакодинамике. Для оценки биоэквивалентности пероральных препаратов разработан стандартный протокол, предусматривающий проведение рандомизированного перекрестного исследования фармакокинетики с приемом однократной дозы. В группу исследования должно быть включено от 24 до 36 здоровых добровольцев. Оцениваются два основных параметра: суточная площадь под фармакокинетической кривой и максимальная концентрация (рис. 2).

Для оценки биоэквивалентности препаратов левотироксина FDA сформулированы специальные рекомендации:

  • Включенные в исследование добровольцы должны иметь нормальную функцию щитовидной железы.
  • L-Т4 назначается в дозе 600 мкг (меньшая не приводит к достаточному для оценки фармакокинетики повышению уровня Т4 в крови).
  • В исследовании с перекрестным дизайном за периодом назначения одного препарата должен следовать “отмывочный” период минимальной продолжительностью 35 дней (5 периодов полужизни L-Т4).
  • В исследовании оценивается суточная площадь под фармакокинетической кривой (AUC) для общего Т4 и общего Т3; данные подвергаются log-трансформации.
  • Уровень ТТГ не может использоваться как показатель для оценки биоэквивалентности препаратов левотироксина, поскольку этот параметр значительно варьируется и зависит от многих дополнительных факторов.
  • Препараты оцениваются как биоэквивалентные, если 90 % доверительный интервал средних геометрических AUC и максимальных концентраций (Cmax) изучаемых показателей находится между 0,8 и 1,25; это свидетельствует о том, что они не отличаются друг от друга более чем на 20 % в обе стороны.

Спустя некоторое время оказалось, что этот протокол не лишен существенных недостатков [11]. Так, его использование не позволило отличить биодоступность двух доз одного и того же препарата, различающихся на 12,5–33 % (400 и 450 мкг; 400 и 600 мкг). Поэтому был сделан вывод: у препаратов L-T4, с успехом использованных до 2002 г., отличия биодоступности могли достигать 33 %. После проведения дополнительных расчетов отличия биодоступности одного и того же препарата в разных дозах все равно достигали 12,5 % [11].

Кроме того, исследования по изучению биоэквивалентности проводились на здоровых добровольцах. Предполагается, что изменения, происходящие у здоровых, сходны с таковыми у пациентов. Это справедливо для многих препаратов, но левотироксин, по сути, является не лекарством, а синтетическим аналогом эндогенного тироксина. В связи с этим возникает закономерный вопрос: насколько фармакокинетика однократной дозы L-T4 у здорового человека соответствует динамическим изменениям, происходящим в организме пациента с гипотиреозом, получающего препарат левотироксина?

В итоге ведущими экспертами и в последних обзорах по этому вопросу делается соответствующий вывод: предложенные на сегодняшний день протоколы и методы оценки биоэквивалентности препаратов L-T4 несовершенны, поскольку они не могут дифференцировать продукты, различающиеся по биодоступности на 12,5 % и более, что для препаратов с узким терапевтическим диапазоном считается неудовлетворительным [5, 14].

Заключение

Назначение заместительной терапии при гипотиреозе требует тщательного подбора дозы препарата, а после достижения компенсации – динамического наблюдения с контролем уровня ТТГ. Кроме того, как отмечено в недавно вышедших совместных рекомендациях Американской Ассоциации Клинической Эндокринологии и Американской Тиреоидологической Ассоциации, “при обучении пациентов с гипотиреозом следует обсудить проблему смены препарата L-T4; пациента следует предупредить, чтобы он обращал внимание на форму таблетки, ее цвет и инструкцию по применению во избежание неожиданной смены препарата. При переводе пациента с одного препарата L-T4 на другой необходим контроль уровня ТТГ через 6–8 недель и при необходимости – соответствующая коррекция дозы”. Следовательно, не только назначая лечение вновь выявленным пациентам, но и при переводе на другой препарат левотироксина, врач должен психологически подготовить больного и проводить динамическое наблюдение и контроль заболевания.




Литература






  1. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrin Metab 2006;91(6):1995–2010.

  2. Clinical guidelines “Testosterone Therapy in Adult Men with Androgen Deficiency Syndromes”. 2006:3.

  3. Feldman HA, Longcope C, Derby CA, et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men; longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinal Metab 2002;87:589–98.

  4. Shabsigh R. Testosterone Replacement Therapy for the Management of Male Hypogonadism With Associated Comorbidities. Med site CME, 2007.

  5. Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G, et al. Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J Clin Endocrin Metab 2000;85:4500–10.

  6. Spratt DI, O'Dea LS, Schenfeld D, et al. Neuroendocrine-gonadal axis in men, frequent sampling of LH, FSH, and testosterone. Am J Physiol 1998;254:E658–E666.

  7. Каррузерс М. Революция тестостерона. М., 2005.

  8. Arver S, Sinha-Hikim I, Beall G, et al. Serum dihydrotestosterone and testosterone concentrations in human immunodeficiency virus-infected men with and without weight loss. J Androl 1999;20:611–18.

  9. Bleisener N, Albrecht S, Schwager A, et al. Plasma testosterone and sexual function in men receiving buprenorphine maintenance for opiod dependence. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:203–06.

  10. Dobs AS, Few WL, Blackman MR, et al. Serum hormones in men with human immunodeficiency virus associated wasting. J Clin Endoc Metab 1996;81:4108–12.

  11. Riggs BL, Khosla S, MElton LJ. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocr Rev 2002;23:279–302.

  12. Mauras N, Hayes V, Welch S, et al. Testosterone deficiency in young men: marked alterations in whole body protein kinetics, strength, and adiposity. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1886–92.

  13. Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, et al. Testosterone dose-response relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E1172–E1181.

  14. Fowler JE, Whitmore WF. The response of metastatic adenocarcinoma of the prostate to exogenous testosterone. J Urol 1981;126:372–75.

  15. Calof OM, Singh AB, Lee ML, et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Boil Sci Med Sci 2005;60:1451–57.

  16. Reihman M, Rhodes PR, Cook TD, et al. Analysis of variation in prostate-specific antigen values. Urology 1993;42:390–97.

  17. Bhasin S, Singh AB, Mac RP, et al. Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations far a standardized monitoring plan. J Androl 2003;24:299–311.

  18. Bancroft J. Hormones and hhuman sexual behaviour. Br Men Bull 1981;37:153–58.

  19. Wang C, Swedloff RS, Iranmanesh A, et al. Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men. Testosterone Gel study group. J Clin Endocrinol Metab 2000;86:2839–53.

  20. Wang C, Gunninham G, Dobs A, et al. Long-term testosterone gel (AndroGel) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass, and bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocr Metab 2004;89:2085–98.

  21. Yassin AA, Saad F. Treatment of sexual dysfunction of hypogonadal patients with long-action testosterone undecanoate (nebido). World J Urol 2006;24(6):639–44.

  22. Morrales A, Neischlag E, Schubert M, et al. Clinical experience with the new long-acting injectable testosterone undecanoate. Report on the educational symposium on the occasion of the 5th world congress on the aging male. 2006;9:221–27.

  23. Neischlag E, Buchter D, Von Eckardstein S, et al. Repeated intramuscular injections of testosterone undecanoate for substitution therapy in hypogonadal men. J Clin Endocrinol 1999;51: 757–63.

  24. Eckardstein S, Bieschlag E. Treatment of male hypogonadism with testosterone undecanoate injected at extended intervals of 12 weeks: a phase 2 study. J Androl 2002;23:419–25.

  25. Minnemann T, Schubert M, Christoph A, et al. Intramuscular testosterone undecanoate: experience over 30 month of therapy. Exp Clin Endocr Diabetes 2003;111:S1–S78.

  26. Jockenhovel F. Male hypogonadism – Practical aspect of androgen therapy. Bremen, Germany Uni-Med Verga: 2004.

  27. Wnag C, Swerdloff R, Kipnes M, et al. New testostosterone buccal system (Striant) delivers physiological testosteorone levels: pharmacokinetics study in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3821–29.

  28. Bacon CG, Hu FB, Giovannucci E, et al. Association of type and duration of diabetes with erectile dysfunction in a large cohort of men. Diabetes Care 2002;25(8):1458–63.

  29. Boulton AJ, Selam JL, Sweeney M, et al. Sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men with Type II diabetes mellitus. Diabetologia 2001;44(10):1296–301.

  30. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. Impotence and its medical and physical the Massachusetts male aging study. J Urol 1994;151: 54–61.

  31. Billups KL, Bank AJ, Padma-nNathan H, et al. Erectile dysfunction is a marker for cardiovascular desiese. J Sex Med 2005;2:438–44.

  32. Shiri R, Koskimaki J, Hakkinen J, et al. Cardivascular drug use and the incidence of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2007;19(2):208–12.

  33. Carani C, Scuteri A, Marrama P, et al. The effects of testosterone administration and visual erotic stimuli on posturnal penile tumescence in normal men. Horm Behav 1990;24:435–41.

  34. Carani C, Bancroft J, Granata A, et al. Testosterone and erectile function, nocturnal penile tumescense and rigidity, and erectile response to visual erotic stimuli in hypogonadal and eugonadal men. Psychoneuendocrinology 1992;17:647–54.

  35. Singh AB, Hsia S, Alaupovic P, et al. The effect of varying doses of T on usulin sensitivity, plasma lipids, apolipoproteins, and C-reactive protein in healthy young men. J Clin Endocr Metab 2002;87:136–43.

  36. Clopper PR, Voorhess ML, MacGillivray MH, et al. Psychosexual behavior in hypopituitary men: a controlled camparison of gonadotropin and testosterone replacement. Psychoneuroendocrinology 1993;18:149–61.

  37. Stuckey BG, Jadzinsky MN, Murphy LJ, et al. Sildenafil citrate for treatment of erectile dysfunction in men with type 1 diabetes: results of a randomized controlled trial. Diabetes Care 2003;26(2):279–84.

  38. Aversa A, Isidori AM, Spera G, et al. Androgens improve cavernous vasodilatation and response to sildenafil in patients with erectile dysfunction. Clin Endocr 2003;58:632–38.

  39. Vernet D, Cai L, Garban H, et al. Reduction of penile nitric oxide synthase in diabetic BB/WOR (type 1) and BBZ/WOR (type 2) rats with erectile dysfunction. Endocrinology 1995;136:5709–17.

  40. Jain P, Rademaker AW, Mcvary KT. Testosterone supplementation for erectile dysfunction in men: a controlled study. Br J Psychiatry 2000;145:146–51.

  41. Amory JK, Watts NB, Easley KA, et al. Exogenous testosterone or testosterone with finasteride increases bone mineral density in older men with low serum testosterone. J Clin Endocrin Metab 2004;89:503–10.




Бионика Медиа