Клиническое значение поражения ЛОР-органов у детей, больных муковисцидозом, и их лечение на современном этапе


Капранов Н.И., Мартынова И.В., Мосина В.В., Каширская Н.Ю.

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва. Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова, Москва. Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования ФМБА, Москва.
Указывается на связь муковисцидоза (МВ) с хроническим риносуинуситом (ХРС) и полипозом носа. Подчеркивается, что наличие ХРС значительно утяжеляет течение МВ, приводит к снижению показателей легочной функции, возрастанию колонизации синегнойной палочкой и ее хронической инфекции. Рассмотрены патогенез полипозного ХРС, его клиническая симптоматика и диагностика. Подробно обсуждаются консервативные и хирургические методы лечения этого заболевания, в т. ч. при развитии ХРС на фоне МВ.

Муковисцидоз (МВ) – самая частая из моногенно наследуемых полиорганная патология, отличается выраженным клиническим разнообразием. Абсолютное большинство больных имеют бронхолегочные нарушения, которые неуклонно прогрессируют и у более чем 90 % пациентов определяют неблагоприятный исход болезни. Это объясняет большие усилия, направленные на раннее выявление поражений бронхолегочной системы при МВ еще до развития необратимых морфофункциональных изменений. Внедрение современных диагностических, профилактических и лечебно-реабилитационных методов способствует как улучшению качества, так и увеличению продолжительности жизни больных МВ. Ранней диагностике как самой болезни, так и патологических изменений в органах дыхания способствует массовый скрининг новорожденных, внедренный в нашей стране с 2006 г. Наряду с этим достигнуты большие успехи в разработке новых лекарственных препаратов (муколитики, антибиотики, гепатотропные средства, заместительные ферменты и др.) и во внедрении современных лечебных технологий (кинезитерапия, профилактическое назначение антибиотиков, их внутривенное введение в домашних условиях, активное диспансерное наблюдение).

Все вышеизложенное постепенно переводит МВ из ранее абсолютно летального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых и привлекает к нему внимание широкого круга специалистов, т. к. по мере взросления у больных МВ начинают диагностироваться множественные патологические состояния и осложнения: гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), цирроз печени, кровотечения, пневмоторакс, сахарный диабет, остеопороз, хронические риносинуситы (ХРС), полипоз носа и др. [1]. Поражениям верхних дыхательных путей при МВ не уделяется должного внимания, хотя они существенно ухудшают качество жизни больных, а также могут становиться источником бактериальных инфекций нижних дыхательных путей. В зарубежной литературе наличие поражения околоносовых пазух (ОНП) у пациентов с МВ впервые отметили P. di Sant Agnese в 1960 г. и J. Bachman в 1961 г.; H. Shwachman в 1962 г. и A. Despous в 1964 г. выявили, что у 10 % больных возникают полипы носа, требующие оперативного лечения [29]. Разноречивы данные исследований зарубежных ученых относительно взаимосвязи частоты встречаемости полипоза у больных МВ с определенным генетическим профилем. Некоторые специалисты находят корреляцию между носительством мутации F508del, с одной стороны, и тяжелым течением ЛОР-патологии, с другой, указывая, что изменения в верхних дыхательных путях имеют единый генез с нарушениями в нижних дыхательных путях, являясь следствием мутации гена трансмембранного регулятора MB (МВТР) [22]. Они отметили, что наибольшая частота ХРС со сравнительно тяжелым течением имеет место именно среди больных с мутацией F508del [22].

Наличие ХРС значительно утяжеляет течение МВ, приводит к снижению показателей легочной функции, возрастанию колонизации синегнойной палочкой и ее хронической инфекции. При этом увеличивается число койкодней за одну госпитализацию [5]. Ряд авторов полагают, что ХРС и полипы носа являются осложнениями МВ, т. к. именно эти формы ЛОР-патологии наблюдаются при МВ чаще всего – с частотой до 60–80 %. Известны случаи, когда МВ был заподозрен у больных с длительным и тяжелым течением ХРС, не поддающегося консервативному и хирургическому лечению. Cimmino М. и соавт. в 2003 г. отрицали наличие каких-либо генетических особенностей патологии носа при МВ по сравнению с контрольной группой [5]. Henriksson G. и соавт. (2002) указывают на более высокую частоту колонизации синегнойной палочкой в нижних дыхательных путях больных МВ с полипозом носа и ХРС. Однако наличие ХРС, по мнению авторов, не может служить индикатором состояния респираторного тракта, особенно в отсутствие характерных симптомов: ринореи, назальной обструкции и гипосмии [18].

Таким образом, данные о корреляции тяжести течения МВ со степенью поражения ЛОР-органов противоречивы, тем не менее все согласны, что наличие ХРС, а также полипоз носа утяжеляют клиническую симптоматику основного заболевания [2, 29].

Патогенез

Патогенез полипозного ХРС (ПХРС) сложен, и единой теории его возникновения не существует. В назальном эпителии у больных МВ преобладают нейтрофилы, макрофаги, клетки, выделяющие интерферон-γ и интерлейкин-8 (ИЛ-8), в то время как у лиц с ХРС, не страдающих МВ, преобладают эозинофилы, а также клетки, продуцирующие ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 [18, 32, 35, 36, 41]. Одним из основных механизмов в патогенезе ПХРС считается развитие хронического воспаления слизистой оболочки, которое в большинстве случаев (80 %) носит аллергический (эозинофильный) характер и только у 20 % бывает неаллергическим (нейтрофильным).

Ключевую роль в патогенезе ПХРС играют эозинофилы, однако пока не вполне ясно, каким именно образом эозинофильное воспаление приводит к образованию и росту полипов. Предполагают, что активированные эозинофилы мигрируют в слизистую оболочку, чтобы уничтожать грибки или бактерии, попадающие в полость носа и ОНП. В результате дегрануляции эозинофилов высвобождается протеин, оказывающий повреждающее действие на слизистую оболочку, что вызывает в ней хронический воспалительный процесс и рост полипов. Выделяемые из гранул эозинофилов токсичные белки могут действовать и на электролитный обмен эпителиальных клеток, блокируя натриевый насос и усиливая выход ионов хлора из клетки. В результате развивается интерстициальный отек, также способствующий росту полипов.

Гистологически в полипе обнаруживается поврежденный метаплазированный эпителий, расположенный на базальной мембране. Строма полипа содержит небольшое количество желез и сосудов, клеточные элементы. Основными клетками являются эозинофилы, лимфоциты (нейтрофилы), плазматические клетки. Присутствуют биологически активные вещества: гистамин, серотонин, лейкотриены, норадреналин, кинины, простагландины, все типы иммуноглобулинов.

Клиническая симптоматика и диагностика

Клиника ПХРС обычно представлена симптомокомплексом, включающим длительное затруднение носового дыхания, нарушение обоняния, слизисто-водянистое отделяемое из полости носа, периодические приступы чихания и зуда в носу. Установлено, что при деформациях перегородки носа на границе костного и хрящевого ее отделов воздушный поток отражается в остиомеатальный комплекс, что приводит к медленно развивающемуся хроническому воспалительному процессу слизистой оболочки, проявляющемуся формированием полипа в области переднего конца средней носовой раковины, по краю крючковидного отростка, в лобном кармане без патологических изменений в ОНП.

В 2002 г. были выделены критерии отбора в группу риска по развитию ПХРС у больных МВ:

  • мужской пол;
  • возраст старше 10 лет;
  • наличие симптомов ринореи и назальной обструкции [37].

Основные методы диагностики ХРС у больных МВ принципиально не отличаются от таковых у пациентов, не страдающих этим заболеванием. При передней риноскопии отмечаются выраженный отек и синюшность слизистой оболочки, носовые ходы заполнены слизисто-водянистым отделяемым, просвет общего носового хода полностью или частично обтурирован полипами. В некоторых случаях имеет место эозинофилия крови и носовой слизи.

Зарубежные исследователи выделили ряд признаков ХРС, характерных для больных МВ и выявленных при рентгенологическом исследовании и компьютерной томографии (КТ) ОНП: гипоплазия, а часто и отсутствие лобных пазух в сочетании с тотальным затемнением верхнечелюстных пазух у большинства пациентов с типичной формой МВ; деструктивные изменения в костях; расширение спинки носа [22, 23]. Eggesbo H. и соавт. выделили три варианта картины ОНП при МВ, визуализируемой с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ): пазухи заполнены воздухом; пазухи заполнены гнойным содержимым; МРТ-картина в виде полос различной интенсивности. В первом случае результаты МРТ и КТ полностью эквивалентны. При втором варианте при МРТ ОНП можно дифференцировать экссудат инфекционной природы от густой слизи, в то время как при КТ отмечается интенсивное затемнение в обеих ситуациях [13]. По мнению большинства авторов, периодическое обследование больных ЛОР-врачом и своевременная полипотомия носа (при наличии назальной обструкции) предотвращают необходимость в более радикальной хирургии [33]. Оперативное лечение применяется, когда, несмотря на консервативную терапию, сохраняется выраженная симптоматика или перед трансплантацией легкого [38, 43].

Лечение

Лечение ПХРС, как правило, включает хирургическое вмешательство, консервативную терапию или комбинацию методов. Системное изучение схем лечения ХРС при МВ не проводилось. В последнем согласительном европейском документе по проблемам ХРС и полипов носа (European consensus on rhinosinusitis and nasal polyps) приведен всесторонний обзор консервативных и оперативных методов лечения этих заболеваний [17].

Консервативная терапия

Консервативное лечение проводят на начальном этапе ХРС. В большинстве исследований изучались различные консервативные методы терапии ХРС у больных без МВ, а о лечении этой патологии при МВ сообщается в единичных работах [17]. Консервативные методы терапии включают: промывание полости носа физиологическим раствором, сосудосуживающие препараты, топические глюкокортикостероиды, местные антибиотики, ингаляции дорназой альфа (Пульмозим, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария).

Назальные души и орошение полости носа, как правило, проводят в дополнение к медикаментозному лечению с целью удаления корок со слизистой оболочки и отделяемого из верхних дыхательных путей. С этой целью используют обычный 0,9 %-ный физиологический раствор или буферный физиологический раствор, в состав которого входят NaHCO3 и K2SO4 в качестве основных компонентов и небольшое количество других ионов. По результатам Кокрановского обзора [19] такое лечение эффективно, преимущество гипертонического раствора перед изотоническим не очевидно. Применение гипертонического раствора может быть эффективным с клинической точки зрения, но часто наблюдается непереносимость лечения пациентом.

Сосудосуживающие средства (оксиметазолин, фенилэфрин и ксилометазолин) уменьшают отек слизистой оболочки нижнего носового хода [3], однако не оказывают прямого воздействия на слизистую оболочку верхнечелюстных пазух и решетчатого лабиринта. При применении этих препаратов более 7 дней возможен обратный эффект – отек слизистой оболочки, что может стать причиной формирования физической зависимости от лечения или развития ятрогенного ринита [16]. Таким образом, препараты этой группы следует применять только короткими курсами при обострении ХРС.

В литературе приводятся противоречивые данные по эффективности и безопасности глюкокортикостероидных препаратов, что диктует необходимость дифференцированного подхода к их назначению. С одной стороны, эти препараты обладают выраженным, быстро проявляющимся противовоспалительным и иммуносупрессивным действием: уменьшают эозинофильную инфильтрацию и секреторную активность желез слизистой оболочки, снижают сосудистую проницаемость, тормозят синтез лейкотриенов, интерлейкинов, контролируют экспрессию клеточных рецепторов и молекул клеточной адгезии. В результате их применения уменьшаются отек слизистой оболочки полости носа, слизисто-водянистые выделения и величина полипов, улучшается проходимость носовых ходов и естественных соустий ОНП [7, 20]. Однако, по мнению других авторов, при МВ системные и топические кортикостероиды обладают ограниченным эффектом [6, 8, 9, 21, 36]. Ткань полипов при МВ инфильтрирована в основном нейтрофилами, в отношении которых кортикостероидные препараты малоэффективны, хотя в ряде работ показано их положительное влияние на полипы носа у больных МВ [7, 20], что можно связать с противовоспалительным эффектом этих средств. Полипоз носа при МВ является непосредственным следствием дисфункции желез, обусловленной мутацией МВТР, и не всегда сопровождается локальными аллергическими реакциями, что подтверждается отсутствием выраженной эозинофилии в секрете желез слизистой оболочки полости носа (о чем было сказано выше). Поэтому необходимо дополнительное аллергологическое обследование, позволяющее прогнозировать эффективность стероидной терапии [9, 39, 38]. Кроме того, большое количество побочных эффектов (артериальная гипертензия, остеопороз, стероидная язва желудка, иммуносупрессия, сахарный диабет, угнетение гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы и др.) не позволяет широко использовать системные глюкортикостероиды в лечении ПХРС.

Таким образом, местное применение кортикостероидных препаратов оправданно при лечении аллергического ХРС и полипов носа с преимущественно эозинофильной инфильтрацией у взрослых и детей [14]. При наличии более крупных обтурирующих полипов показано хирургическое лечение [6]. Применение местных глюкокортикостероидов также оправданно после хирургического удаления полипов, что позволяет предотвратить раннее рецидивирование полипоза. При этом нередко достигается стойкая ремиссия: больные не жалуются на затруднение носового дыхания и слизистоводянистые выделения из полости носа, что улучшает качество их жизни и уменьшает вероятность повторного оперативного вмешательства.

Локальная бактериальная инфекция является основным фактором, способствующим развитию патологии ЛОР-органов у больных МВ. Интенсивная антибактериальная терапия, применяемая с учетом выделяемых из бронхиального секрета видов микроорганизмов, имеет при МВ дополнительный эффект в отношении ХРС и полипоза носа, снижая частоту рецидивов заболевания [8, 39].

В Кокрановском обзоре [26] рассмотрены эффекты антибактериальной терапии при остром синусите и ХРС у больных без МВ. Хроническая инфекция дыхательных путей при МВ – это особый вид патологии, при котором часто наблюдается колонизация бронхолегочной системы S. aureus и P. aeruginosa, что диктует необходимость применения особых режимов лечения, разработанных специально для пациентов с МВ. Было показано, что при добавлении антибиотиков к последней порции раствора, используемого для проведения назального лаважа у пациентов с МВ после хирургического вмешательства, снижается частота рецидивов заболевания [10]. Кроме того, имеются сообщения о применении интраназальных ингаляций антибиотиков у пациентов с МВ [42] и больных без этого заболевания [11]. Однако считается, что при введении препаратов с помощью стандартного небулайзера они не попадают в ОНП, которые являются основной мишенью терапии, из-за узости отверстий, посредством которых пазухи сообщаются с полостью носа. Использование небулайзера новой модели (PARI SINUS™), разработанной для введения растворов в полость носа и ОНП, может открыть новые возможности в лечении этой патологии.

Макролиды с 14и 15-членным кольцом модулируют иммунный ответ организма, снижают выраженность воспаления и способствуют регенерации тканей за счет замедления хемотаксиса нейтрофилов, уменьшения степени нейтрофильной инфильтрации, подавления выработки слизи и провоспалительных цитокинов, а также изменения характера секрета дыхательных путей, что облегчает его выведение. Этот механизм действия макролидов не связан с их антибактериальным эффектом. У пациентов, не страдающих МВ, при терапии макролидами отмечается уменьшение количества отделяемого в полости носа, снижение выраженности постназального синдрома и заложенности носа [28]. У пациентов с МВ для лечения легочной инфекции, вызванной P. aeruginosa, часто используют азитромицин и кларитромицин [1]. Для определения целесообразности применения макролидов в лечении ХРС на фоне МВ требуется проведение долгосрочных проспективных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований [29].

В результате распада нейтрофилов при МВ в секрете дыхательных путей значительно повышается содержание длинных цепей ДНК, за счет чего увеличивается вязкость секрета. Дорназа альфа (рекомбинантная человеческая ДНаза) снижает вязкость и эластичность выделяемой слизи и способствует ее выведению за счет расщепления указанных цепей. Клинический эффект заключается в снижении риска обострений легочных поражений, повышении объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) [15] и замедлении прогрессирования легочной дисфункции [40]. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включившего пациентов с ХРС на фоне МВ в послеоперационном периоде, показали, что при введении Пульмозима с помощью обычного небулайзера он более эффективно устраняет симптомы поражения полости носа (существенное улучшение данных риноскопического исследования, повышение ОФВ1), чем изотонический физиологический раствор [4]. Однако следует отметить, что ОНП сообщаются с полостью носа посредством узких отверстий, и поэтому считается, что с целью обеспечения условий для воздействия лекарственных препаратов, вводимых через небулайзер, на слизистую оболочку ОНП указанные отверстия необходимо расширять.

Условия для поступления аэрозолей в полости ОНП могут создаваться при возникновении градиента давления за счет колебаний струи воздуха [27]. Этот принцип был реализован в новом устройстве PARI SINUS™, которое обеспечивает пульсирующую подачу аэрозоля лекарственного препарата в ОНП с частотой 44,5 Гц [24, 29]. При проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования установлено, что терапия дорназой альфа с помощью небулайзера PARI SINUS™ существенно улучшает показатель по опроснику SNOT-20 (Sino-Nasal Outcome Test-20), который используется для оценки изменения состояния ОНП и полости носа [29]. Кроме этого отмечается выраженное положительное влияние препарата на показатели качества жизни, снижение которых обусловлено симптомами ХРС [30].

Целенаправленность, эффективность и безопасность Пульмозима при ЛОР-заболеваниях на настоящий момент недостаточно изучены, что диктует необходимость дальнейшего научного изучения клинико-функциональных преимуществ этого препарата, в частности, при лечении ХРС как наиболее часто встречающейся ЛОР-патологии при МВ.

Хирургическое лечение

При неэффективности терапевтических подходов основным способом лечения хронической заложенности носа у пациентов с МВ становятся оперативные вмешательства. В краткосрочной перспективе хирургическое лечение обеспечивает значительное улучшение за счет облегчения как основных симптомов (уменьшение заложенности носа, количества гнойного отделяемого в полости носа, улучшение обоняния), так и повышения активности больных [31]. Однако эффект сохраняется лишь у половины пациентов [34], а в 46–100 % случаев в течение 2–4 лет развивается рецидив [25]. По-видимому, при выполнении более радикальных операций, а также при сочетании консервативного и оперативного лечения заболевание рецидивирует реже [12].

Внедрение эндоскопической риносинусохирургии в лечение ПХРС не вполне оправдало возлагавшиеся на нее надежды. В некоторых случаях рецидивы полипоза прекратились после первой же эндоскопической операции, однако в других быстро наступал рецидив. Частота рецидивов в среднем достигает 60 % через 2 года после операции. Изучение клинического материала дало возможность выявить определенную закономерность возникновения рецидива, что послужило основанием для разработки новой тактики в лечении ПХРС. Оказалось, что количество рецидивов уменьшается, если полипотомию сочетать с радикальной операцией на верхнечелюстных пазухах и вскрытием клеток решетчатого лабиринта (Cepere R., 1987, Crocket D., 1987).

Эндоскопическая методика, применяемая для выполнения оперативных вмешательств в полости носа и ОНП у пациентов, не страдающих МВ, хорошо стандартизована. Эти операции направлены на расширение отверстий ОНП и удаление обтурирующих полипов. В отличие от классической функциональной эндоскопической хирургии ОНП у пациентов с МВ применяется более радикальный подход. После выполнения операции необходим тщательный медицинский уход и эндоскопический контроль. Тем не менее резекция основных анатомических образований полости носа (средняя и нижняя носовые раковины) не обеспечивает улучшения симптоматики ХРС. Напротив, это может привести к изменению правильного направления воздушных струй и, следовательно, к нарушению аэрации полости носа. Это может сопровождаться высушиванием некоторых участков слизистой оболочки, что становится причиной дискомфорта и появления корок, способных еще больше усугубить нарушения прохождения воздуха по носовой полости.

Современные хирургические методы направлены на восстановление свободного носового дыхания, полное удаление полипозной ткани, максимальное сохранение неизмененной слизистой оболочки. Хирургические вмешательства проводятся под контролем эндоскопа. Для удаления полипов в целях минимизации травмирования неизмененной слизистой оболочки применяется микродебридерная техника, лазерная деструкция полипов и др. По мнению большинства авторов, периодическое обследование больных ЛОР-врачом и своевременная полипотомия носа предотвращают необходимость в более радикальной хирургии [2, 29, 33].

Заключение

Таким образом, ЛОР-патология при МВ – хронический синусит и рецидивирующий полипоз носа – ухудшает течение и без того тяжелого заболевания. Хронические гиперпластические процессы в ОНП обширны, нередко рецидивируют, могут приводить к деструктивным процессам в костных стенках пазух и перегородке носа. При этом увеличиваются число госпитализаций и количество койко-дней за одну госпитализацию. Малая осведомленность ЛОР-врачей в поликлиниках и стационарах о патологии ЛОР-органов при МВ приводит к несвоевременной диагностике, излишним манипуляциям, применению неэффективных методов лечения, включая оперативные вмешательства. Все это диктует необходимость ранней скрининг-диагностики, включающей плановое регулярное ЛОР-консультирование (1 раз в 6 месяцев) в рамках активного диспансерного наблюдения, и создания адекватных методов лечения ЛОР-осложнений МВ (как консервативных, так и хирургических) с отработкой четких показаний, а также противопоказаний к ним.


Информация об авторах:

Капранов Николай Иванович – доктор медицинских наук, профессор, Учреждение Российской
академии медицинских наук Медико-генетический научный центр РАМН.
E-mail: russia-cf@mail.ru;
Мартынова Ирина Валерьевна – Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова;
Мосина Виктория Валерьевна – Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования ФМБА.
E-mail: vmossina@rambler.ru;
Каширская Наталия Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор, Учреждение
Российской академии медицинских наук Медико-генетический научный центр РАМН.
E-mail: kashirskayanj@mail.ru


Литература


1. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. Издание второе (первое 2001) переработанное и дополненное / Под ред. Капранова Н.И., Каширской Н.Ю. М., 2005. 109 с.


2. Сагателян М.О. Патология околоносовых пазух при муковисцидозе у детей // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002. 29 с.


3. Benammar-Englmaier M, Hallermeier JK, Englmaier B. Alphamimetic effects on nasal mucosa in magnetic resonance tomography. Digitale Bilddiagn 1990;10:46–50.


4. Cimmino M, Tardone M, Cavaliere M, et al. Dornase alfa as postoperative therapy in cystic fibrosis sinonasal disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005;131:1097–101.


5. Cimmino M, Cavaliere M, Nardone M, et al. Clinical characteristics and genotype analysis of patients with cystic fibrosis and nasal polyposis. Clin Otolaryngol 2003;28:2:125–32.


6. Cepero R, Smith RJ, Catlin FI, et al. Cystic fibrosis – an otolaryngologic perspective. Otolaryngol Head Neck Surg 1987;97:356–60.


7. Costantini D, Di Cicco M, Giunta A, et al. Nasal polyposis in cystic fibrosis treated by beclomethasone dipropionate. Acta Univ Carol 1990;36:220–21.


8. Crockett DM, McGill TJ, Healy GB, et al. Nasal and paranasal sinus surgery in children with cystic fibrosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1987;96(4):367–72.


9. Davis PB, Di Sant Agnese PA. Chest Diagnosis and treatment of cystic fibrosis. An update 1995;85:802–09.


10. Davidson TM, Murphy C, Mitchell M, et al. Management of chronic sinusitis in cystic fibrosis. Laryngoscope 1995;105:354–58.


11. Desrosiers MY, Salas-Prato M. Treatment of chronic rhinosinusitis refractory to other treatments with topical antibiotic therapy delivered by means of a large-particle nebulizer: results of a controlled trial. Otolaryngol Head Neck Surg 2001;125:265–69.


12. Davidson TM, Murphy C, Mitchell M, et al. Management of chronic sinusitis in cystic fibrosis. Laryngoscope 1995;105:354–58.


13. Eggesbo HB, Dolvik S, Stiris M, et al. Complementary role of MR imaging of ethmomaxillary sinus disease depicted at CT in cystic fibrosis. Acta Radiol 2001;42:2:144–50.


14. Fokkens W, Lund V, Mullol J, et al. EPOS 2007: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;45:1–139.


15. Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1994; 331:637–42.


16. Graf PM. Rhinitis medicamentosa. Clin Allergy Immunol 2007;19:295–304.


17. Gysin C, Alothman GA, Papsin BC. Sinonasal disease in cystic fibrosis: clinical characteristics, diagnosis, and management. Pediatr Pulmonol 2000;30:481–89.


18. Henriksson G, Westrin KM, Karpati F, et al. Nasal polyps in cystic fibrosis: clinical endoscopic study with nasal lavage fluid analysis. Chest 2002;121:1:40–7.


19. Harvey R, Hannan SA, Badia L, et al. Nasal saline irrigations for the symptoms of chronic rhinosinusitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008 Issue 2. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858. CD006394.pub2 This version first published online: 18 July 2007 in Issue 3, 2007.


20. Hadfield PJ, Rowe-Jones JM, Mackay IS. A prospective treatment trial of nasal polyps in adults with cystic fibrosis. Rhinology 2000;38:63–65.


21. Jaffe BF, Strome M, Knaw KT, et al. Nasal polypectomy and sinus surgery for cystic fibrosis – a 10 year review. Otolaryngol Clin North Am 1977;10(1):81–90.


22. Krzeski A, Kapiszewska-Dzedzej D, Gorski NP, et al. Cystic fibrosis in rhinologic practice. Am J Rhinol 2002;16(3):155–60.


23. Kapiszewska-Dzedzej D, Krzeski A, HeldZiolkowska M, et al. Paranasal sinuses CT scans analysis of patients with cystic fibrosis. Otolaryngol Pol 2001;55(4):383–88.


24. Keller M, Schuschnig U, Knoch M, et al. Characterization of nebulized Pulmozyme® administered by the PARI SINUS™ utilizing a human cast model. NACF conference, Denver, Colorado 2006 Nov. 1–4 (poster).


25. Keck T, Rozsasi A. Medium-term symptom outcomes after paranasal sinus surgery in children and young adults with cystic fibrosis. Laryngoscope 2007;117:475–79.


26. Morris PS, Leach AJ. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD001094. Update of: Cochrane Database Syst Rev 2002;(4): CD001094. Antibiotics for persistent nasal discharge (rhinosinusitis) in children.


27. Maniscalco M, Sofia M, Weitzberg E, et al. Sounding airflow enhances aerosol delivery into the paranasal sinuses. Eur J Clin Invest 2006;36(7):509–13.


28. Majima Y. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides on sinusitis. Am J Med 2004;117(Suppl. 9A):20–5.


29. Mainz J, Koitschev A. Management of chronic rhinosinusitis in CF. J Cystic Fibrosis 2009;8(Suppl. 1):S10–S14.


30. Mainz JG, Mentzel HJ, Schneider G, et al. Sinunasal inhalation of dornase alfa in CF. Results of a double-blind placebo-controlled pilot trial. J Cystic Fibrosis 2008;7:27 (abstract).


31. Nishioka GJ, Barbero GJ, Konig P, et al. Symptom outcome after functional endoscopic sinus surgery in patients with cystic fibrosis: a prospective study. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;113:440–45.


32. Rozsasi A, Keck T. An update on cystic fibrosis for the EN T-specialist. Laryngorhinootologie 2003;82(10):715–25;726–30.


33. Reilly JS, Kenna MA, Stool SE, et al. Nasal surgery in children with cystic fibrosis: complications and risk management. Laryngoscope 1985;95(12):1491–93.


34. Rowe-Jones JM, Mackay IS. Endoscopic sinus surgery in the treatment of cystic fibrosis with nasal polyposis. Laryngoscope 1996;106:1540–54.


35. Sorensen H, Mygind N, Tygstrup I, Winge Flensborg E. Histology of nasal polyps of different etiology. Rhinology 1977; 15(3):121–28.


36. Sobol SE, Christodoulopoulos P, Manoukian JJ, et al. Cytokine profile of chronic sinusitis in patients with cystic fibrosis.Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128(11):1295–98.


37. Slieker MG, Schilder AG, Uiterwaal CS, et al. Children with cystic fibrosis: who should visit the otorhinolaryngologist? Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128(11):1245–48.


38. Stern RC, Boat TF, Wood RE, et al. Treatment and prognosis of nasal polyps in cystic fibrosis. Am J Dis Child 1982;136(12):1067–70.


39. Shwachman H, Kulczycki LL, Mueller HL, et al. Nasal polyposis in patients with cystic fibrosis. Pediatries 1962;30:389–401.


40. Shah PL, Conway S, Scott SF, et al. A casecontrolled study with dornase alfa to evaluate impact on disease progression over a 4-year period. Respiration 2001;68:160–64.


41. Tos M, Mogensen C, Thomsen J. Nasal polyps in cystic fibrosis. J Laryngol Otol 1977;91(10):827–35.


42. Videler WJ, van Drunen CM, Reitsma JB, et al. Nebulized bacitracin/colimycin: a treatment option in recalcitrant chronic rhinosinusitis with Staphylococcus aureus? A double-blind, randomized, placebo-controlled, cross-over pilot study. Rhinology 2008;46:92–8.


43. Watelet JB, Van Cauwenberge P, Bachert C. Rhinological aspects of cystic fibrosis. Monaldi Arch Chest Dis 2000;55(6):475–77.


Похожие статьи


Бионика Медиа