Проблемы антихеликобактерной терапии

День 4 июня 1983 г. провел красную линию в отношении к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гастрита. В тот день медицинский журнал Lancet зарегистрировал письмо “Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis”, посланное редактору B. Marshall и J. Warren. И наконец тот день официально считается днем рождения нового микроорганизма, открытого этими учеными, – Helicobacter pylori. C того момента терапия хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, к которым относятся и язвенная болезнь, и гастрит, стала включать антибактериальные средства наряду с препаратами, подавляющими выработку кислоты и/или способствующими репарации слизистой оболочки.

Основной целью при лечении заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. pylori, является эрадикация микроорганизма с поверхности слизистой оболочки. При исчезновении H. pylori с поверхности желудка происходит репарация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой оболочки.

С учетом экологической ниши, которую занимает H. pylori, проводимая антибактериальная терапия должна отвечать некоторым требованиям, а именно: используемые препараты должны:

1. Эффективно воздействовать на микроорганизм.
2. Быть устойчивыми к действию агрессивной кислой среды желудка.
3. Способными проникать под слой желудочной слизи.
4. Оказывать локальное действие в области слизистой оболочки.
5. Быстро выводиться из организма, не накапливаясь в других тканях и органах.

Необходимость установления единого подхода к диагностике и терапии инфекции H. pylori, основанного на опыте ведущих европейских исследователей, привела к созыву в Маастрихте (Нидерланды) в феврале 1996 г. конференции, организованной Европейской группой по изучению H. pylori. На конференции был обсужден и принят документ под названием “Current European Concepts in the Management of Helicobacter pylori Infection – The Maastricht Consensus Report” (Маастрихт-I).

Бактерии H. pylori, являясь микроаэрофилами, способны нормально функционировать и размножаться, только находясь в привычной среде обитания – на поверхности слизистой оболочки под слоем слизи. Вне организма они крайне чувствительны практически к любому агрессивному воздействию (алкоголь, атмосферный воздух, антибактериальные препараты, действующие на грамотрицательную флору).

На заре “эпохи хеликобактериоза”, в конце 1980-х гг., считалось, что для эффективного лечения хронических воспалительных заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта хватало использования одного антибактериального препарата (монотерапии) или двойной терапии. Для этих целей обычно использовался метронидазол в сочетании с висмута трикалия дицитратом (ВТД) или полусинтетическими антибиотиками пенициллинового ряда (амоксициллин) в возрастных дозировках. Лечение продолжалось в среднем 14–28 дней и приводило к эрадикации H. pylori среди 70–80 % больных. Однако длительный курс лечения, широкое и не всегда оправданное назначение метронидазола, а также антибиотиков детям и взрослым при гастродуоденитах и язвенной болезни привело к тому, что уже к 1991 г. использование одного или двух препаратов не вызывало эрадикации. В 1992–1994 гг. наиболее эффективной считалась тройная схема лечения, включавшая ВТД, метронидазол и амоксициллин (продолжительность курса – 10–14 дней), позволявшая достигать эрадикации среди 78,3 % пациентов. Однако уже с середины 1994 г. степень эрадикации от проводимой терапии снизилась, а симптомы заболевания у вылеченных ранее больных возвращались уже через 1–4 месяца.

Это было связано в первую очередь с появлением новых штаммов микроорганизмов, устойчивых к используемым препаратам. Как показали микробиологические исследования, проведенные в России, количество резистентных штаммов H. pylori нарастает в геометрической прогрессии.

В качестве примера можно привести данные в отношении первично-резистентных штаммов H. pylori к метронидазолу. Так, в 1996 г. их доля составляла 21,7 % от всех выделенных штаммов этого микроорганизма, а в 1997 г. – уже 24,1 %. К 2006 г. количество резистентных к метронидазолу штаммов в Центральном федеральном округе России превысило 25–27 %, а в настоящее время число штаммов, устойчивых к метронидазолу, среди взрослого населения России превысило 40 %, что значительно выше среднеевропейского уровня. Важно отметить, что после проведенного лечения, не приведшего к эрадикации H. pylori, резистентность к метронидазолу становится равной 90–100 %.

Для эффективной борьбы с H. pylori, в т. ч. с его резистентными штаммами, необходимо назначать адекватную терапию, к которой хеликобактерии были бы чувствительными. Если в анамнезе больного имеется факт приема метронидазола или антибиотиков, использованных в схемах лечения менее чем за 6 месяцев до начала эрадикационной терапии, сохраняется высокий риск встречи с резистентными к этим препаратам штаммами. В подобном случае перед назначением лечения следует проводить микробиологическое исследование на чувствительность штаммов к различным препаратам. Другими вариантами ведения таких больных являются назначение им схем лечения, которые бы исключали применяемые ранее препараты, или применение четырехкомпонентных схем (квадротерапии), позволяющих в 80–90 % случаев добиваться эрадикации, несмотря на наличие резистентных штаммов. Однако замена антибиотиков на более активные препараты или использование большего количества медикаментов в эрадикационной схеме может привести к появлению новых полирезистентных штаммов H. pylori, развитию нежелательных явлений, вызванных новыми, более агрессивными антибиотиками, стать причиной аллергизации организма. Кроме того, увеличение числа компонентов схемы лечения сказывается на фармакоэкономических показателях. Если учитывать семейную и социальную природу хеликобактериоза, то эрадикационная терапия становится достаточно дорогой.

С целью преодоления растущей резистентности H. pylori к метронидазолу и решения фармакоэкономических вопросов в ЦНИИ гастроэнтерологии была разработана и апробирована схема эрадикационной терапии, включившая ингибитор протонной помпы, антибактериальный препарат кларитромицин, а в качестве третьего компонента эрадикационной терапии был предложен Энтерофурил® (нифуроксазид). Энтерофурил был включен в схему лечения в связи с имеющимися литературными данными об эффективном использовании нитрофурановых препаратов в эрадикационных схемах. Энтерофурил применялся в виде суспензии по 10 мл (400 мг) 2 раза в день в сочетании с другими компонентами тройной терапии. Проводившееся исследование полностью соответствовало принципам Хельсинкской декларации и было одобрено этическим комитетом.

На первом этапе изучения предложенной схемы антихеликобактерной терапии было проведено многоцентровое исследование по лечению ассоциированных с Н. pylori заболеваний у детей из пяти городов России – Москвы, Санкт-Петербурга, Казани, Перми, Ставрополя. Энтерофурил в суспензии применялся в сочетании с кларитромицином и лансопразолом. Эффективность этой схемы составила не менее 76 % даже при наличии 30–35 %-ной резистентности к метронидазолу. Суспензия Энтерофурила применялась в связи с тем, что, как было показано ранее, только такая лекарственная форма эффективна при проведении эрадикационной терапии. Использование капсулированной формы Энтерофурила эффекта не обеспечивала. После получения положительных результатов эрадикационной терапии 150 детей в возрасте от 8 до 15 лет мы использовали данную схему для лечения воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у взрослых, ассоциированных с Н. pylori.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находились 120 больных в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст – 36,40 ± 1,45 года), 61 мужчина и 59 женщин. При предварительном обследовании у всех больных были выявлены хронические заболевания верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированные с инфекцией H. pylori. Так, с основным диагнозом язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения под наблюдением находились 22 больных, язвенной болезни желудка – 2, хронического гастрита в стадии обострения – 54, в т. ч. с эрозивными изменениями слизистой оболочки у 11 больных, гастродуоденита – 42 пациента. Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта часто сочетались. Практически у всех больных язвенной болезнью или гастродуоденитом имелось поражение и терминальных отделов пищевода, а при язвенной болезни выявлены изменения не только в пищеводе, но и в желудке, а также в двенадцатиперстной кишке – в среднем каждый больной имел до 1,8 диагноза, хотя включение его в группу наблюдения проводилось только по одному из них, наиболее выраженному и определившему состояние больного.

Критерии включения в исследование и назначения тройной схемы эрадикационной терапии:

1. Клинически выраженное обострение заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта.
2. Наличие воспалительных изменений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта при эзофагогастродуоденоскопии.
3. Положительные результаты не менее чем 2 лабораторных тестов на инфекцию H. pylori (уреазный тест с биоптатом слизистой оболочки антрального отдела желудка, ПЦР на наличие H. pylori с определением резистентности штаммов к метронидазолу [диагностикумы “Литех”, Москва], дыхательный уреазный тест с меченым углеродом С13).
4. Возраст больных от 18 до 60 лет.
5. Отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, требующих применения гормональной и цитостатической терапии.

Критерии исключения больных из исследования: 1) предшествующая терапия хеликобактериоза с применением препаратов, входивших в исследуемую схему, в течение последних 6 месяцев; 2) прием ингибиторов протонной помпы менее чем за 2 недели до начала проведения исследования; 3) любая антибактериальная терапия менее чем за месяц до начала исследования; 4) несоблюдение схемы приема препаратов.

Все больные были рандомизированно разделены на две группы. Каждая из групп была идентичной по гендерному составу, соотношению больных, страдающих различными воспалительными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированными с хеликобактериозом. Первая группа состояла из 60 человек: мужчин – 39, женщин – 21. Средний возраст составил 36,50 ± 13,67 года. Язвенной болезнью желудка страдали 2 больных, язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки – 9, хроническим гастродуоденитом – 22, хроническим гастритом – 27. Во вторую группу больных вошли 27 мужчин и 23 женщины; средний возраст в этой группе составил 40,1 ± 15,03 года. Среди них 13 человек страдали язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, 20 – хроническим гастродуоденитом и у 27 пациентов имелся хронический гастрит.

Проводимая эрадикационная терапия включала пантопразол 20 мг 2 раза в сутки и кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, которые получали больные обеих групп. В качестве третьего препарата больные первой группы получали Энтерофурил® (суспензия) 10 мл 2 раза в сутки, а пациенты второй группы – метронидазол по 500 мг дважды в день. Длительность терапии составила 7 дней.

Контроль над клинической динамикой осуществлялся на 14-й и 50-й дни после лечения. Контроль эрадикации проводился на 50-й день после проведенной эрадикационной терапии.

Результаты

При оценке клинической динамики на фоне эрадикационной терапии отмечено уменьшение жалоб на боли в животе с 1-го дня терапии с полным исчезновением их к 7-му дню лечения больных обеих групп. К 50-му дню после окончания терапии боли в животе возобновились у двух больных второй группы, однако интенсивность и частота их были значительно ниже исходных, боли носили исключительно дневной характер. Частота диспепсических жалоб также стремительно снижалась.

У больных обеих групп некоторые клинические проявления сохранялись и после окончания лечения. При этом ни один из больных первой группы не имел жалоб на тяжесть, дискомфорт, и только четверо пациентов предъявляли жалобу на отрыжку воздухом. Во второй группе два человека жаловались на тяжесть в животе независимо от приема пищи, 5 – на дискомфорт и 4 – на отрыжку съеденной пищей и воздухом.

При проведении исследования у наблюдавшихся больных в ряде случаев отмечены нежелательные явления. В группе больных, получавших Энтерофурил, у 1 пациента имели место тошнота и кожный зуд, у 1 – диарея (тошнота и диарея не были связаны непосредственно с применением Энтерофурила), у 1 – сухость во рту. Все возникшие побочные явления носили легкий характер, ни в одном случае не потребовалось отмены антибактериальной терапии. В группе больных, принимавших метронидазол, тошноту отметили 13 человек, диарею – 3 (р < 0,05). Из 13 больных с тошнотой четверым потребовалась дополнительная терапия (метоклопрамид) и 1 больная отказалась от продолжения лечения в связи с выраженностью симптомов. Трем больным с диареей потребовалось назначение пробиотиков во время курса антибактериальной терапии, однако лечение завершили все больные этой группы.

При оценке эндоскопических изменений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта до и после проведения эрадикационной терапии (50-й день) отмечена существенная положительная динамика в виде эпителизации дуоденальных язв и эрозий в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке; уменьшения гиперемии, отечности слизистой оболочки; косвенных признаков гиперсекреции желудка в виде обилия мутного секрета в его полости.

При проведении исследования на хеликобактриоз через 6 недель после лечения (50-й день) Н. pylori не обнаружены у 43 (71,9 %) человек первой группы и только у 28 (46,6 %) больных второй (p < 0,05).

Заключение

Таким образом, в результате проведенного исследования показано, что тройная схема терапии хеликобактериоза, включающая Энтерофурил в виде суспензии, является достаточно эффективной эрадикационной схемой для взрослых по сравнению с традиционной схемой лечения с использованием метронидазола даже при “короткой” 7-дневной терапии. При применении данной схемы быстро купируются основные клинические проявления заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, наблюдается существенная положительная динамика эндоскопических изменений слизистой оболочки. Данная схема терапии нетоксична, хорошо переносится больными, в проведенном исследовании не сопровождалась выраженными побочными явлениями. В качестве компонента эрадикационной терапии следует использовать Энтерофурил в виде суспензии. Возможно, для увеличения эффективности эрадикации следует увеличить сроки проведения эрадикационной терапии до 10–14 дней. Данная схема экономически выгодна, стоимость ее существенно дешевле большинства других эрадикационных схем.

Информация об авторах:
Щербаков Петр Леонидович – доктор медицинских наук, профессор, заместитель
директора ЦНИИ гастроэнтерологии.
Тел. 8 (495) 304-00-77, e-mail: gastroenter@rambler.ru;
Янова Оксана Борисовна – кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией ЦНИИ гастроэнтерологии;
Белоусова Наталья Львовна – врач-методист оргметодотдела по терапии ДЗ г. Москвы, ЦНИИ гастроэнтерологии;
Машарова Антонина Александровна – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ЦНИИ гастроэнтерологии;
Щербакова Марина Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом НИИ питания РАМН;
Гончаренко Людмила Сергеевна – заведующая отделением эндоскопии ЦНИИ гастроэнтерологии;
Фирсова Людмила Дмитриевна – доктор медицинских наук, руководитель отделения ЦНИИГ;
Ким Виктория Анатольевна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории
визуальных методов исследования ЦНИИ гастроэнтерологии;
Кашников Вячеслав Станиславович – кандидат медицинских наук, главный МУЗ Ставрополя
“Детская городская клиническая больница им. Г.К. Филиппского”;
Говорун Вадим Маркович – доктор биологических наук, профессор, заместитель директора
НИИ физико-химической медицины, заведующий лабораторией протеомики ИБХ РАН