В последние годы при оценке влияния различных режимов антигипертензивной терапии (АГТ) на клинические исходы артериальной гипертензии (АГ) начали рассматривать их воздействие на величины центрального давления в аорте (ЦДА) и индекса отраженной волны (индекс аугментации – ИА). Ранее в ряде менее масштабных и более краткосрочных исследований было показано, что антигипертензивные препараты по-разному воздействуют на характер пульсовой волны и параметры центральной гемодинамики, несмотря на одинаковую способность снижать артериальное давление (АД) в плечевой артерии. Перманентная дискуссия о различной клинической эффективности антигипертензивных препаратов [1, 3] помимо их метаболических эффектов действительно заставляет обратить более пристальное внимание на гемодинамические механизмы их действия [2].

Рис.1 Уровень давления и распределение объемов крови в различных отделах сосудистого русла большого круга кровообращения

Величина ЦДА является наиболее интегративным гемодинамическим показателем [5], величина которого зависит от сердечного выброса, периферического сосудистого сопротивления, жесткости артерий крупного и среднего калибра, а также величины отраженной волны.

В связи с этим представляется весьма важным разобраться в морфофункциональных особенностях различных сосудов системы кровообращения, значении ЦДА и терминологии показателей, характеризующих эластичность крупных артерий. При этом следует помнить, что около 85 % общего объема крови сосредоточено в большом круге кровообращения, а около 15 % – в малом круге кровообращения и сердце (рис. 1).

К амортизирующим сосудам относятся артерии эластического типа (аорта, легочная артерия и прилегающие к ним участки крупных магистральных артерий). В их стенке содержится множество эластических волокон, что позволяет амортизировать (сглаживать) значительные колебания АД, обусловленные систолическим выбросом крови в аорту и легочную артерию (эффект компрессионной камеры). Максимальная выраженность пульсирующих колебаний отмечается именно на уровне аорты и крупных артерий. Пульсирующий характер изменений давления в аорте обусловлен тем, что при каждом сокращении сердца в нее попадает объем крови, равный величине ударного выброса. Растяжимость аорты равна частному от деления величины изменения объема на величину изменения давления. При повышении пульсового АД и/или ударного объема происходит резкое снижение растяжимости аорты (рис. 2), что еще больше увеличивает пульсовое АД (ударный объем/растяжимость аорты). Негативные последствия повышения пульсового АД с точки зрения его влияния на риск развития сердечно-сосудистых осложнений хорошо известны. Кроме того, как следует из представленных данных, максимальный уровень давления крови отмечается в аорте и далее постепенно уменьшается до нулевого уровня в полой вене.

К резистивным сосудам относятся преимущественно артерии и артериолы, для которых характерны относительно малый просвет и мощные гладкомышечные стенки. На них приходится около 50 % от общего сосудистого сопротивления кровотоку, хотя их общая емкость относительно невелика. В концевых артериях и артериолах уровень АД снижается примерно в 1,5–2,0 раза по сравнению с давлением в аорте, а пульсирующий кровоток постепенно становится непрерывным. В капиллярах, где находится около 6 % объема крови, ее ток равномерен в разные фазы сердечного цикла.

Увеличение пульсового АД происходит от центра к периферии и обусловлено усилением отраженных волн пульсовых колебаний от стенок аорты и крупных артерий (рис. 3).

Известно, что сердце работает как пульсовой насос, порционно выбрасывая кровь в аорту в течение каждого периода изгнания (систола). Сообщение между сердцем и аортой прерывается во время периода расслабления (диастола), когда аортальный клапан закрыт. Поэтому изменения давление крови в аорте носят пульсирующийхарактер(рис.4).Максимальный уровень АД соответствует наибольшему интегрированному объему крови, поступающему в аорту во время систолы. Давление крови, находящейся в дистальных медленно суживающихся артериях, во время каждой диастолы снижается только до диастолического уровня. В следующую фазу изгнания весь процесс повторяется снова. Уровень систолического АД определяется объемом и вязкостью крови, скоростью сокращения сердечной мышцы и объемом артериального русла. Уровень диастолического АД зависит не только от объема и вязкости крови, но и от сосудистого сопротивления. Если бы сердце работало как постоянный, а не пульсирующий насос, АД и кровоток сохранялись бы на одном постоянном уровне.

Рис.2 Взаиомсвязь между растяжимостью аорты и величиной АД

Рис.3 Распространение и усиление пульсовой волны

Таким образом, ЦДА – это гемодинамически значимое давление крови, которое является средним давлением в аорте в течение одного сердечного цикла. Следовательно, систолическое ЦДА – это давление в аорте во время систолы, а диастолическое – во время диастолы. Важным показателем, отражающим морфофункциональное состояние аорты и крупных артерий, является индекс повышения ЦДА или ИА, который представляет собой частное от деления величины максимального давления во время систолы на величину центрального пульсового давления.

Рис.4 Изменение давления в аорте во время одного сердечного цикла

Таблица 1. Исследования, в которых проводился анализцентральной пульсовой волны

Рис.5 Величина ИА и выживаемость пациентов с АГ

Рис.6 Центральное пульсовое давление и функция почек

Более пристальное внимание к ЦДА и ИА заставило рассматривать их в качестве самостоятельных прогностических факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Стало очевидным, что в ближайшей перспективе особый интерес будет проявляться не только к анализу скорости пульсовой волны, но и к центральному пульсовому давлению и ИА [9]. Сегодня уже имеется несколько исследований [4] по этой проблематике (табл. 1) и стала ясной самостоятельная прогностическая ценность этих показателей (табл. 2).

Более того, уже доказано, что увеличение ИА и величины центрального пульсового давления крайне негативно сказывается на прогнозе для жизни пациента и риске развития осложнений (рис. 5, 6).

В исследовании The Strong Heart substudy при наблюдении за 2409 пациентами с АГ в среднем на протяжении 4 лет было убедительно показано, что систолическое ЦДА является независимым предиктором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в то время как уровень систолического АД на плечевой артерии таковым не является. Вероятно, это связано с тем, что показатель ЦДА более точно отражает степень перегрузки левого желудочка.

В ряде клинических исследований [6] оценивалось влияние антигипертензивных препаратов на величину центрального пульсового АД (рис. 7). Несомненно наиболее крупным и значимым для дальнейшей интенсификации исследований по влиянию АГТ на центральное пульсовое давление и ИА стало исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Принципиальные различия, выявленные между двумя режимами АГТ – амлодипин + периндоприл и атенолол + бендрофлуметиазид, имеют большое значение при разработке новых рекомендаций по лечению АГ.

Бесспорный интерес представляет собой анализ причин, по которым режим терапии амлодипин + периндоприл (препарат Престанс) оказался существенно эффективнее по влиянию практически на все исследованные клинические события (конечные точки), чем атенолол + бендрофлуметиазид.

Среди возможных причин указанных различий наиболее часто упоминаются следующие:

• атенолол был заранее обречен на роль “мальчика для бития”, т. к., по данным мета-анализов и рандомизированных клинических исследований, он считается далеко не лучшим представителем чрезвычайно неоднородного класса β-адреноблокаторов. А это значит, что лучшие препараты в своих классах (амлодипин и периндоприл) сравнивались с заведомо более “слабым” соперником – атенололом;

• негативное влияние комбинации атенолол + бендрофлуметиазид на конечные точки было обусловлено ее отрицательным воздействием на метаболические параметры.

Очень важными оказались и гемодинамические различия при применении Престанса и тиазидсодержащей комбинации. В рамках ASCOT было проведено субисследование Conduit Artery Functional Evaluation (CAFE) [7]. Предпосылкой к его проведению стало предположение, будто различные антигипертензивные препараты оказывают разное влияние на ЦДА при одинаковой степени снижении АД в плечевой артерии.

Рис.7 Снижение систолического и пульсового АД на брахиальной артерии (Б) и аорте (А) под влиянием раличных классов препаратов

Исследование CAFE (n = 2073; средний возраст – 63 года; 80 % мужчин) проведено в 5 центрах Великобритании и Ирландии начиная с 2001 г. (дизайн представлен на рис.8). Пациентов включили в исследование через год после рандомизации в ASCOT на фоне уже оптимально подобранной АГТ.

Таблица 2. Данные исследований, продемонстрировавших взаимосвязь между центральным давлением (на аорте или соннойартерии) и риском осложнений при сердечно-сосудистой патологии (OÁRourke, 2004)

Рис.8 Дизайн исследованияCAFE

Рис.9 График ДЦА в исследованииCAFE

Рис.10 CAFE: Более низкое ЦДА и одинакове переферическое при терапии амлодипин+периндоприл в сравнении с атенолол+бендрофлуметиазид

АД в плечевой артерии измерялось при каждом визите трехкратно с 5-минутными интервалами с помощью полуавтоматического осциллометрического устройства Omron 705CP. Данные двух последних измерений усреднялись. После этого в течение 10 секунд выполнялась регистрация кривой давления в лучевой артерии той жеверхней конечности (аппланационный тонометр SPC-301, Millar Instruments). Полученные данные обрабатывались с помощью программного обеспечения (SphygmoCorversion 7, AtCor): вычислялась усредненная форма кривой, которая математическим способом трансформировалась в график ЦДА [2]. При этом определялись следующие параметры ЦДА: время до первого (Т1) и второго (Т2) систолических пиков волны; давление на первом пике/изломе (Р1) принималось за давление выброса, дальнейший прирост до второго пика (ΔР) означал отраженное давление, их сумма (максимальное давление во время систолы) – систолическое ЦДА (рис. 9). Индекс усиления отраженной волны (AIx) рассчитывался как отношение ΔP к центральному пульсовому АД: Alx = (ΔP/PP) × 100.

Среди части (n = 114) пациентов определена скорость распространения пульсовой волны на каротиднофеморальном участке (Complior SP, Artech-Medical).

На момент включения пациентов в исследование АД в группах сравнения не различалось и составляло в среднем 160/93 мм рт. ст.; 95 % участников исследования получали комбинированную АГТ. К моменту завершения исследования (рис. 10) АД в плечевой артерии снизилось на 26/13,8 мм рт. ст. в группе атенолола и на 27,8/15,7 мм рт. ст. в группе амлодипина (разница по систолическому АД – 0,7 мм рт. ст.; р = 0,2; разница по диастолическому АД – 1,6 мм рт. ст.; р < 0,0001; разница по пульсовому АД – 0,9 мм рт. ст.; р = 0,06).

Терапия β-адреноблокатором атенололом приводила к уширению кривой ЦДА с более выраженным поздним систолическим пиком. При этом в группе амлодипин + периндоприл ЦДА в систолу оказалось значительно ниже, чем в группе атенолол + бендрофлуметиазид (разница – 4,3 мм рт. ст.; р < 0,0001), причем эти различия прослеживались с самого начала наблюдения. Снижение ЦДА в диастолу и пульсового ЦДА также было несколько более выраженным в группе амлодипин + периндоприл: разница – 1,4 (р < 0,001) и 3,0 мм рт. ст. соответственно (р < 0,0001).

Более высокое ЦДА в группе атенолол + бендрофлуметиазид не было связано с увеличением давления выброса (Р1), т. к. оно было ниже по сравнению с группой амлодипин + периндоприл (разница – 0,8 мм рт. ст.; р < 0,01). Однако прирост систолического ЦДА (ΔР) в группе атенолол + бендрофлу-метиазид оказался значительно выше (разница – 3,8 мм рт. ст., или 6,5 %; р < 0,0001; рис. 11, табл. 3). Частота сердечных сокращений при терапии с использованием β-адреноблокатора была на 10,7 удара меньше, чем в группе амлодипин + периндоприл (р < 0,0001), что привело к увеличению времени давления выброса (Т1) и времени отраженного давления (Т2). Межгрупповых различий в скорости распространения пульсовой волны обнаружено не было (р = 0,3).

При ретроспективном анализе связи между ЦДА и клиническими событиями установлено, что пульсовое ЦДА, давление выброса и систолический при рост ЦДА достоверно ассоциировались с комбинированной конечной точкой (все сердечно-сосудистые события и вмешательства + развитие почечной недостаточности). При использовании многофакторного анализа (регрессионная модель Кокса), после поправки на возраст и исходные факторы риска пульсовое ЦДА оставалось независимым предиктором клинических событий (отношение рисков – от 1,11 до 1,13). При этом в группе амлодипин + периндоприл риск достижения первичной конечной точки снизился на 16 % (р < 0,0001).

На этом основании был сделан вывод о том, что антигипертензивные препараты по-разному влияют на ЦДА и центральную гемодинамику, несмотря на сходное изменение АД в плечевой артерии, а пульсовое ЦДА может служить основной гемодинамической детерминантой сердечно-сосудистых исходов. По-видимому, именно связь между характером АГТ и изменениями ЦДА в значительной мере объясняет различия в частоте сердечно-сосудистых осложнений между группами атенолол + бендрофлуметиазид и амлодипин + периндоприл, отмеченные в исследовании ASCOT.

Среди возможных причин меньшего воздействия режима атенолол + бендрофлуметиазид на ЦДА авторы исследования CAFE указывают на удлинение времени изгнания и задержку пика давления выброса при приеме указанных препаратов, что увеличивает вероятность увеличения отраженного давления во время систолы. Они также не исключают, что возможная вазоконстрикция при приеме β-адреноблокаторов приводит к более проксимальному сдвигу участков, генерирующих отраженное давление, тем самым увеличивая прирост ЦДА.

Приведенные выше гипотезы, по сути, сводятся еще к одной констатации неблагоприятных (в данном случае гемодинамических) эффектов комбинации атенолол + бендрофлу-метиазид. При таком подходе имеет место определенная недооценка мощного ангиопротективного потенциала комбинации амлодипин + периндоприл [10]. В самом механизме действия ингибиторов АПФ заложена возможность благоприятно влиять на эластичность сосудов (рис. 12).

CAFЕ стало вторым крупным исследованием после REASON [8], показавшим, что АГТ, включающая периндоприл, приводит к существенному снижению величины пульсового АД, улучшению показателей сосудистой жесткости и ЦДА.

Таблица 3. CAFЕ: различия в АД при различных режимах АГТ:амлодипин + периндоприл против атенолол + бендрофлуметиазид

Рис.11CAFЕ: ИА при различных режимах терапииCAFЕ

Рис.12 Механизм действия ингибиторов АПФ

Интересно, что в другом субисследовании ASCOT – Conduit Artery Function Evaluation-Lipid-Lowering Arm (CAFЕ-LLA) – гипотеза, согласно которой статины также обладают благоприятным действием на ЦДА и гемодинамику, не нашла подтверждения [11]. В этой работе терапия аторвастатином 10 мг/ сут 891 пациента с уровнем общего холестерина ≤ 250 мг/дл и АГ сравнивалась с плацебо. Пациенты наблюдались 3,5 года. Как и предполагалось, аторвастатин снизил уровни холестерина липопротеидов низкой плотности и общего холестерина на 32,4 и 35,1 мл/дл соответственно. Однако различий между аторвастатином и плацебо по их влиянию на функцию магистральных артерий и параметры центральной гемодинамики (АД на плечевой артерии, ЦДА, частота сердечных сокращений и др.) отмечено не было.

Таким образом, результаты CAFЕ и ряда других исследований позволяют сделать минимум два важных вывода:

У пациентов с АГ “новые” комбинации (Престанс) по сравнению со “старыми” препаратами (атенолол + бендрофлуметиазид) более благоприятно влияют не только на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и показатели метаболического контроля, но и на гемодинамику, а также эластичность крупных артерий.

С позиций доказательной медицины АГТ, включающая периндоприл, обладает наибольшим положительным влиянием на скорость пульсовой волны, ЦДА и ИА у пациентов с АГ.