15-YEAR EXPERIENCE WITH THE USE OF HERCEPTIN IN HER2-POSITIVE BREAST CANCER


G.Z. Mukhametshina (1), E.V. Lubennikova (2), M.R.Lichinitser (2)

(1) SAHCI Republican Clinical Oncological Dispensary, Kazan; (2) FSBIS RORC n.a. N.N. Blokhin, Moscow
Herceptin appeared in clinical practice for more than 15 years ago and firmly took the leading position in the treatment of Her2-positive breast cancer, changing our ideas about the course of this aggressive disease. During the whole period of application of this drug, indications for its use have increased considerably: today Herceptin is used successfully in the treatment of early and metastatic Her2-positive breast cancer; it is highly effective within a year in adjuvant therapy. A new dosage form of Herceptin for subcutaneous administration was recently registered. Numerous clinical studies have demonstrated the high efficacy of therapy with Herceptin in combination with other anticancer drugs. All of this determines high results of treatment of patients with HER2-positive breast cancer, increasing the duration of remission and cure rate of millions of patients worldwide.

Трастузумаб (торговое название Герцептин) – первый таргетный препарат для лечения HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа)-позитивного рака молочной железы (РМЖ), совершил революцию, изменив биологическое течение болезни. Еще в 1981 г. американским ученым удалось выделить фрагмент гена HER2. Результаты, полученные в течение долгих лет изучения данного гена и белка, который он синтезирует, закрепили за опухолями с гиперэкспрессией HER2 статус прогностически неблагоприятных. Такие опухоли характеризуются более агрессивным течением, ранним метастазированием, снижением чувствительности к химио- и гормонотерапии. Появление в конце 1990-х гг. трастузумаба и активное внедрение его в практику во всем мире изменили отношение к HER2-позитивному РМЖ, дав пациентам шанс на эффективное лечение. Герцептин стал не просто одним из препаратов выбора, а основой терапии данного вида опухолей.

Трастузумаб – гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено на экстрацеллюлярный домен HER2-рецептора. Препарат высокоэффективен как при ранних стадиях, так и при метастатическом HER2-позитивном РМЖ. Первые клинические исследования продемонстрировали эффективность трастузумаба при метастатической болезни как в монотерапии, так и в комбинациях с химиотерапией 1-й и 2-й линий [1–4]. В 1998 г. трастузумаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения метастатического HER2-позитивного РМЖ. Высокие результаты таргетной терапии метастатических опухолей подтолкнули ученых к изучению возможностей Герцептина при ранних стадиях болезни. В последующие годы было инициировано 4 больших исследования, посвященных применению Герцептина в адъювантных режимах (NSABP B-31, NCCTG N9831, BCIRG 006, HERA). Около 13 тыс. пациенток с HER2-позитивным РМЖ I–III стадий получили адъювантную терапию либо в стандартных режимах, либо с применением Герцептина как конкурентно, так и последовательно. Результатом добавления таргетного препарата стало снижение риска рецидивирования заболевания в течение 3 лет на 50%. Проведенные исследования показали, что назначение Герцептина привело к значительному улучшению показателей безрецидивной и общей выживаемости [5–8].

В исследовании HERA сравнивались три режима: применение Герцептина в течение 1 и 2 лет и наблюдение после стандартного лечения. В том исследовании приняли участие отечественные клиники. В период с 2001 по 2004 г. в рамках данной работы были рандомизированы 143 больных, с HER2-позитивным РМЖ I–III стадий. Из них 121 пациентка получила терапию Герцептином, включая 27 пациенток продолженной фазы исследования, с отсрочкой начала анти-HER-терапии от 1,5 до 3 лет. На медиане наблюдения 8,1 года (доверительный интервал [ДИ] – 1,1–13,4) бессобытийная выживаемость в группе без терапии Герцептином составила 31,8%, в группе с Герцептином – 73,5. Из 22 больных, вообще не получавших Герцептин, прогрессирование заболевания отмечено у 15 (68%) человек с медианой времени до прогрессирования 19,1 месяца (ДИ – 6,2–54,8 месяц), в то время как в группе, получившей терапию Герцептином, прогрессирование наступила у 23 (19%) больных с медианой времени до прогрессирования 45,9 месяца (ДИ – 10,3–102,6). Полученные предварительные результаты соответствуют международным данным. Окончательные результаты данной работы вскоре будут опубликованы.

Адъювантная терапия Герцептином в течение года значительно улучшила результаты лечения, и с 2006 г, является стандартным лечением РМЖ в России, США, странах Европы. Более длительное применение Герцептина признано нецелесообразным [8]. Большой интерес представляет сочетание Герцептина с неоадъювантными режимами. Проведение предоперационной терапии позволяет не только оценить клинический ответ опухоли на проводимое лечение, но и получить патоморфологический ответ, более точно отражающий чувствительность опухолевых клеток к тому или иному препарату. В крупных клинических исследованиях NSABP B-18 [9] и B-27 [10] было показано, что достижение полной патоморфологическогй ремиссии служит маркером увеличения безрецидивной и общей выживаемости. Эти данные легли в основу оценки эффективности неоадъювантных режимов.

Первое опубликованное исследование продемонстрировало значимое увеличение числа полных патоморфологических ответов с 26,3 до 65,2% при добавлении Герцептина к стандартному неоадъювантному режиму FEC пациенткам с операбельным HER2-позитивным РМЖ [11, 12].

В исследование NOAH набирались больные местнораспространенным РМЖ. 228 HER2-позитивных больных были рандомизированы в две группы терапии, получавшие последовательно доксорубицин+паклитаксел CMF с и без Герцептином, во вторую группу вошли 99 HER2-отрицательных пациенток, получавших тот же режим химиотерапии без Герцептина [13].

В первой группе, было отмечено значимое увеличение числа полных патоморфологических регрессов (43 против 22%), объективных ответов (87 против 74%) по сравнению с группой без Герцептина. При дальнейших наблюдениях было отмечено улучшение бессобытийной выживаемости среди пациенток, получавших Герцептин до 71 против 56% (относительный риск [ОР] – 0,59) среди пациенток, не получавших препарат.

Исследование GeparQuattro продемонстрировало выигрыш в результатах лечения HER2-позитивных больных по сравнению с HER2-отрицательной группой за счет добавления к неоадъювантному режиму Герцептина [14, 15]. 1509 пациенток с местнораспространенным РМЖ получили по 4 курса по схеме АС, далее были рандомизированы в 3 группы терапии: доцетаксел; доцетаксел+капецитабин или последовательное назначение доцетаксела и капецитабина. Все HER2-позитивные пациентки (445) конкурентно получали Герцептин и вне зависимости от режима химиотерапии продемонстрировали более высокие результаты: полный патоморфологический регресс был достигнут в 31,7 против 15,7% у HER2-негативных пациенток.

В исследование TECHNO [16], направленном на изучение эффективности и безопасности последовательного применения в неоадъювантном режиме эпирубицина с циклофосфаном (4 курса) и паклитаксела с Герцептином (4 курса) вошли 217 HER2-позитивных больных. После окончания неоадъювантной терапии и выполнения хирургического этапа все пациентки продолжили тeрапию Герцептином до года. В 39% случаев был достигнут полный патоморфологический регресс опухоли. При дальнейшем анализе трехлетняя безрецидивная выживаемость в группе с полным патоморфологическим регрессом составила 88% по сравнению с 73% у остальных пациентов; общая выживаемость составила 96 и 86% соответственно. При мультивариантном анализе полный патоморфологический регресс оказался единственным значимым прогностическим фактором как для показателей безрецидивной (ОР – 2,5; 95% ДИ – 1,2–5,1), так и общей выживаемости (ОР – 4,9; 95% ДИ – 1,4–17,4).

Перспективными остаются исследования, направленные на изучение эффективности комбинации двух анти-HER-препаратов в неоадъювантных режимах. Так, в исследованиях NeoALTTO [17] и CHER-LOB [18] за счет использования комбинации трастузумаб+лапатиниб на фоне стандартных режимов полного патоморфологического регресса удалось достичь в 51,3 и 46,7% случаев соответственно. Вместе с NeoALTТO проводилось адъювантное исследование ALTТO, в котором оценивались те же таргетные препараты, но в разных режимах. Результаты оценки выживаемости без прогрессирования в проекте ALTТO при сроке наблюдения 4,5 года не показали тех обнадеживающих результатов двойной блокады трастузумаб+лапатиниб, которые были получены в исследовании NeoALTТO.

Высокая эффективность Герцептина, широкое использование в клинической практике подтолкнули разработчиков препарата к созданию новой более удобной в использовании формы. И уже в 2013 г. была одобрена форма Герцептина для подкожного введения. Фиксированная доза трастузумаба 600 мг/5 мл подходит для всех пациентов с HER2-положительным РМЖ независимо от массы тела.

В качестве наполнителя содержится рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20). Под действием гиалуронидазы обратимо разрушается гиалуроновая кислота, желеобразное вещество, образующее межклеточный барьер, благодаря чему становится возможным вводить большие объемы лекарственных средств подкожно.

Доклинические фармакологические и фармакокинетические исследования продемонстрировали высокую биодоступность подкожной формы трастузумаба. Выбранная доза 600 мг сопоставима по показателям распределения стандартному режиму введения трастузумаба с расчетом дозы на массу тела и применением нагрузочной дозы в первом цикле терапии [19]. Дальнейшие клинические испытания подтвердили равную эффективность двух форм препарата.

Результаты исследования HannaH показали, что Герцептин для подкожного введения не уступает в эффективности и фармакокинетике внутривенным инфузиям препарата, имеет схожий профиль безопасности. 596 пациенток с HER2-позитивным РМЖ I–IIIb стадий, включая воспалительную форму рака, были рандомизированы в две группы в соотношении 1:1. Всем пациенткам проведена неоадъювантная терапия в режиме 4 цикла доксорубицин (75 мг/м2)+4 курса FEC (500 мг/м2, 75, 500 мг/м2) в комбинации с Герцептином внутривенно, 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) –(299 пациенток) или подкожно в стандартной дозировке 600 мг (297 пациентки). После проведения хирургического этапа лечения пациентки продолжали терапию Герцептином в той же, что и с начала лечения, форме до года суммарно. Полного патоморфологического регресса опухоли удалось достичь 107 (40,7%) из 263 пациенток в группе, получавшей препарат внутривенно, и 118 (45,4%) из 260 больных в группе получавшей препарат подкожно. Фармакокинетические показатели также были сопоставимыми в двух группах, сывороточная концентрация на 8-м цикле терапии составила 51,8 мг/мл (коэффициент вариабельности – 52,5%), в группе с внутривенным введением и 69,0 мг/мл (55,8%) в группе с подкожным применением [20]. Профиль безопасности был сопоставимым в двух группах, новых данных по безопасности применения трастузумаба в данном исследовании получено не было. Российские исследователи включили в это исследование 134 пациентки.

Недавно были опубликованы результаты рандомизированного исследования PrefHER, основной целью которого было изучение предпочтений пациенток и медицинских сотрудников в использовании внутривенной или подкожной формы Герцептина [21]. В исследование были включены 488 больных, получивших комплексное лечение по поводу HER2-позитивного РМЖ (хирургический этап и [нео]адъювантная химиотерапия). Первая когорта (245 больных) получила 4 курса Герцептина подкожно, и далее была переведена на внутривенные инъекции препарата. Вторая группа (243) пациенток, наоборот, начала терапию с внутривенных инфузий (в стандартных дозах 8 мг/кг нагрузочная доза, далее 6 мг/кг каждые 3 недели) с дальнейшим переключением на подкожные введения. Всего же пациенты получили по 18 курсов терапии. Абсолютное большинство (88,9%) пациенток отдали свои предпочтения подкожной форме препарата (95%, ДИ – 85,7–91,6%; р<0,0001), 9,6% пациенток предпочли внутривенное введение, 1,5% не имели каких-либо предпочтений. К основным причинам, по которым пациенты склонялись в пользу подкожных инъекций отнесены экономия времени (отметили 80,3% пациентов) и меньшая болезненность процедуры (отметили 34,3% больных). Медицинский персонал также предпочел подкожный способ введения препарата – 77% из 235 опрошенных (95% ДИ – 71,1–82,2%), 20% не имели предпочтений и лишь 3% признали внутривенные введения более удобными.

С 2014 г. подкожное применение Герцептина одобрено для применения в России. Новая лекарственная форма позволяет заменить длительные внутривенные инфузии с индивидуальным расчетом доз на подкожные инъекции в стандартной дозе 600 мг.

Основной проблемой, к которой прикованы взгляды всех современных исследователей, остается преодоление резистентности к анти-HER-терапии, как первичной, так и приобретенной. В этом ключе стоит уделить внимание двум новым препаратам, показавшим высокие результаты в клинических исследованиях, т.к. их эффективность напрямую связана с механизмом действия Герцептина. Пертузумаб (торговое название – Перьета™) – первый в классе ингибитор димеризации HER2, блокирующий димеризацию HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3 типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4 типа). Пертузумаб – это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с внеклеточным доменом II HER2-рецептора, тем самым ингибируя его способность к димеризации с другими лиганд-активируемыми HER-рецепторами. Комплиментарное действие пертузумаба с трастузумабом, воздействующим на IV субдомен HER2, обеспечивает более комплексное блокирование HER2, в результате чего обеспечивается большая противоопухолевая активность [22, 23]. Первые исследования продемонстрировали эффективность пертузумаба, в особенности в комбинации с трастузумабом. Основным исследованием, подтвердившим высокую клиническую эффективность пертузумаба при метастатическом HER2-позитивном РМЖ, стало рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы CLEOPATRA. В данном исследовании оценивалась эффективность и безопасность добавления пертузумаба к стандартному режиму первой линии терапии метастатического рака: трастузумаб+доцетаксел. В исследование были включены 808 пациенток с ранее не леченным метастатическим HER2-позитивным РМЖ. В группе терапии пертузумабом выживаемость без прогрессирования составила 18,5 месяца, в то время как в группе стандартной терапии – 12,4 (ОР – 0,62; 95% ДИ – 0,51–0,75; p<0,001) [24]. Из наиболее распространенных серьезных нежелательных явлений были нейтропения, диарея, фебрильная нейтропения, пневмония, воспаление подкожно-жировой клетчатки, которые встречались примерно на 5% чаще в группе получавшей пертузумаб, хотя их число значительно снижалось после завершения терапии доцетакселом.

Еще одно значимое исследование – NeoSphere, направленное на изучение роли пертузумаба в неоадъювантной терапии. В это исследование II фазы были рандомизированы 417 больных ранним, операбельным, местно-распространенным и (или) отечно-инфильтративным HER2-позитивным РМЖ [25]. Все пациенты были разделены на 4 группы, получили по 4 цикла химиотерапии в режимах: трастузумаб+доцетаксел (группа А); пертузумаб+трастузумаб+доцетаксел (группа В); пертузумаб+трастузумаб (группа C) или пертузумаб+доцетаксел (группа D). Основной целью исследования было достижение полного патоморфологического регресса первичной опухоли. Полученные результаты были значимо выше в группе В, где частота полных патоморфологических регрессов составила 45,8% (49 пациенток из 107) пю сравнении с остальными группами: А – полный регресс достигнут в 29% случаев (31 из 107), D – 24% (23 из 96), в группе С – 16,8% (18 из 107). Профиль безопасности в сравниваемых группах существенно не различался. Результаты исследования NeoSpHERe открывают новые возможности для оптимизации терапии HER2-позитивного РМЖ.

Не так давно было инициировано изучение комбинации трастузумаб+пертузумаб в адъювантной терапии HER2-позитивного операбельного РМЖ. В настоящее время идет набор пациенток в двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, основной целью которого является оценка безрецидивной выживаемости. Пациентки после хирургического этапа рандомизируются для получения 6–8 циклов адъювантой терапии с трастузумабом+пертузумаб/плацебо в течение года.

В Российской Федерации зарегистрирован препарат Бейодайм®, представляющий собой набор из трастузумаба и пертузумаба. В 2015 г. Бейодайм вошел в список жизненно необходимых препаратов. Трастузумаб эмтанзин (T-DM1, Кадсила) представляет совершенно новый класс таргетных анти-HER-агентов, является конъюгатом трастузумаба и DM1 (производное мейтанзина, ингибитор полимеризации тубулина), связанных между собой посредством стабильного тиоэфирного линкера МСС. Благодаря такой связи агрессивный цитотоксический агент DM1, демонстрирующий активность в 100–1000 раз выше, чем широко используемые химиотерапевтические препараты, доставляется непосредственно к антиген-экспрессирующим клеткам, практически не имея системной токсичности [26].

Клинические исследования I–II фаз продемонстрировали высокую эффективность и малую токсичность у пациенток, получавших длительную терапию. Уровень объективного ответа варьировался от 25,9 до 44%, медиана выживаемости без прогрессирования достигла 6,9 месяца, а медиана длительности эффекта – 7,2 [27, 28]. Для изучения роли T-DM1 в качестве моноагента в первой линии терапии метастатического HER2-позитивного РМЖ проведено рандомизированное исследование II фазы, включившее 137 пациенток, основной целью которого было оценить длительность выживаемости без прогрессирования и безопасность [29]. Больные, получавшие в качестве 1-й линии терапии T-DM1, продемонстрировали значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (14,2 против 9,2 месяца, ОР – 0,59; 95% ДИ – 0,36–0,97) и частоты объективных ответов (64,2 против 58,0%) по сравнению с контрольной группой, получавшей трастузумаб+доцетаксел. Также пациенты экспериментальной группы значительно реже имели нежелательные явления 3-й и выше степеней (46,4 против 90,9%), меньшее число нежелательных явлений, требовавших отмены терапии (7,2 против 40,9%), и серьезных нежелательных явлений (20,3 против 25,8%). Предварительный анализ выживаемости показал сопоставимую общую выживаемость в двух группах. Многообещающие результаты исследований II фазы ускорили разработку нескольких исследований III фазы. Исследование EMILIA включило 991 пациента с HER2-позитивным нерезектабельным местно-распрост-раненным или метастатическим РМЖ, ранее леченных трастузумабом и таксанами. Пациенток рандомизировали в две группы: T-DM1 против лапатиниб+капецитабин. По сравнению с альтернативной группой пациенты группы T-DM1 демонстрировали значимое увеличение медианы безрецидивной выживаемости до 9,6 против 6,4 месяца с более высокой частотой объективных ответов 43,6 против 30,8% [30].

Большой интерес вызвало исследование III фазы MARIANNE, в котором впервые изучалась комбинация пертузумаба и T-DM1. 1095 больных местно-распространенным или ранее не леченным метастатическим HER2-позитивным РМЖ для получения 1-й линии терапии были рандомизированы в 3 группы лечения: трастузумаб+доцетаксел, T-DM1+пертузумаб, T-DM1+плацебо. Недавно обнародованные результаты не показали значимых различий в безрецидивной выживаемости и частоте достижения объективных ответов среди изучаемых подгрупп. Медиана выживаемости без прогрессирования достигла 15,2 месяца в группе T-DM1+пертузумаб (ОР – 0,87, 95% ДИ – 0,69–1,08]; p=0,14), 14,1 меcяца в группе T-DM1 (ОР – 0,91, 95% ДИ – 0,73–1,13]; p=0,31) по сравнению с 13,7 месяца в группе трастузумаб+ доцетаксел. Частота объективных ответов составила 64,2%; 59,7и 67,9% в группах T-DM1+пертузумаб, T-DM1 и трастузумаб+доцетаксел соответственно. Однако медиана длительности ответа в группе T-DM1+пертузумаб составила 21,2 месяца (95% ДИ – 15,8–29,3]), в группе T-DM1 – 20,7 месяца (95% ДИ – 14,8–25,0) и 12,5 месяцев в группе трастузумаб+доцетаксел (95% ДИ –10,5 –16,6). При сравнении профиля токсичности более благоприятными оказались T-DM1, содержащие режимы: зафиксировано меньшее число нежелательных явлений 3-й и более степеней, реже встречались нейропатия, диарея и алопеция; фебрильных нейтропений зафиксировано не было (материалы представлены на ASCO-2015). Такие результаты дают нам надежду на то, что T-DM1 может стать достойной альтернативой стандартных режимов 1-й линии химиотерапии HER2-позитивного РМЖ.

Ежегодно в Российской Федерации диагностируется около 55 тыс. новых случаев РМЖ. К сожалению, с каждым годом эта цифра растет: если в 2000 г. число новых случаев составило 44,8 тыс., то к 2012 г. оно выросло до 59,5 тыс., абсолютная смертность в 2012 г. от РМЖ составила 23,1 тыс. [31]. По международным данным, до 25–30% злокачественных опухолей молочных желез являются HER2-позитивными. Это то немалое число людей, при современном подходе к лечению которых мы уже сегодня можем добиться высоких результатов, подарив полноценную жизнь.


Literature


  1. Kelley R.F., O’Connell M.P., Carter P., Presta L., Eigenbrot C., Covarrubias M., Snedecor B., Bourell J.H., Vetterlein D. Antigen binding thermodynamics and antiproliferative effects of chimeric and humanized anti-p185HER2 antibody Fab fragments. Biochemistry. 1992;31:5434–41.
  2. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J. Clin. Oncol. 2005;23:4265–74.
  3. Cobleigh M.A., Vogel C.L., Tripathy D., Robert N.J., Scholl S., Fehrenbacher L., Wolter J.M., Paton V., Shak S., Lieberman G., Slamon D.J. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J. Clin. Oncol. 1999;17:2639–48.
  4. Vogel C.L., Cobleigh M.A., Tripathy D., Gutheil J.C., Harris L.N., Fehrenbacher L., Slamon D.J., Murphy M., Novotny W.F., Burchmore M., Shak S., Stewart S.J., Press M. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 2002;20:719–26.
  5. Piccart-Gebhart M.J., Procter M., LeylandJones B., et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005;353:1659–72.
  6. Smith I., Procter M., Gelber R.D., Guillaume S., Feyereislova A., Dowsett M., Goldhirsch A., Untch M., Mariani G., Baselga J., Kaufmann M., Cameron D., Bell R., Bergh J., Coleman R., Wardley A., Harbeck N., Lopez R.I., Mallmann P., Gelmon K., Wilcken N., Wist E., Sanchez Rovira P., Piccart-Gebhart M.J. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369:29–36.
  7. Perez E.A., Romond E.H., Suman V.J., et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J. Clin. Oncol. 2011;29:3366–73.
  8. Romond E.H., Perez E.A., Bryant J., et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005;353:1673–84.
  9. Fisher B., Bryant J., Wolmark N., Mamounas E., Brown A., Fisher E.R., Wickerham D.L., Begovic M., DeCillis A., Robidoux A., Margolese R.G., Cruz A.B. Jr, Hoehn J.L., Lees A.W., Dimitrov N.V., Bear H.D. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 1998;16(8):2672–85.
  10. Bear H.D., Anderson S., Smith R.E., Geyer C.E., Jr, Mamounas E.P., Fisher B., Brown A.M., Robidoux A., Margolese R., Kahlenberg M.S., Paik S., Soran A., Wickerham D.L., Wolmark N. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J. Clin. Oncol. 2006;24(13):2019–27.
  11. Buzdar A.U., Ibrahim N.K., Francis D., Booser D.J., Thomas E.S., Theriault R.L., Pusztai L., Green M.C., Arun B.K., Giordano S.H., Cristofanilli M., Frye D.K., Smith T.L., Hunt K.K., Singletary S.E., Sahin A.A., Ewer M.S., Buchholz T.A., Berry D., Hortobagyi G.N. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 2005;23(16):3676–85.
  12. Buzdar A.U., Valero V., Ibrahim N.K., Francis D., Broglio K.R., Theriault R.L., Pusztai L., Green M.C., Singletary S.E., Hunt K.K., Sahin A.A., Esteva F., Symmans W.F., Ewer M.S., Buchholz T.A., Hortobagyi G.N. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin. Cancer Res. 2007;13(1):228–33.
  13. Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V., Manikhas A., Lluch A., Tjulandin S., Zambetti M., Vazquez F., Byakhow M., Lichinitser M., Climent M.A., Ciruelos E., Ojeda B., Mansutti M., Bozhok A., Baronio R., Feyereislova A., Barton C., Valagussa P., Baselga J. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet. 2010;375(9712):377–84.
  14. von Minckwitz G., Rezai M., Loibl S., Fasching P.A., Huober J., Tesch H., Bauerfeind I., Hilfrich J., Eidtmann H., Gerber B., Hanusch C., Kühn T., du Bois A., Blohmer J.U., Thomssen C., Dan Costa S., Jackisch C., Kaufmann M., Mehta K., Untch M. Capecitabine in addition to anthracycline- and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer: phase III GeparQuattro study. J. Clin.Oncol.2010;28(12):2015–23.
  15. Untch M., Rezai M., Loibl S., Fasching P.A., Huober J., Tesch H., Bauerfeind I., Hilfrich J., Eidtmann H., Gerber B., Hanusch C., Kühn T., du Bois A., Blohmer J.U., Thomssen C., Dan Costa S., Jackisch C., Kaufmann M., Mehta K., von Minckwitz G. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J.Clin. Oncol. 2010;28(12):2024–31.
  16. Untch M., Fasching A. P., Konecny E.G., Hasmüller S., Lebeau A., Kreienberg R., Camara O., Müller V., du Bois A., Kühn T., Stickeler E., Harbeck N., Höss C., Kahlert S., Beck T., Fett W., Mehta K.M., von Minckwitz G., Loibl S. Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy + trastuzumab treatment predicts survival and detects a patient subgroup at high need for improvement of anti-HER2 therapy. Three year median follow up data of the TECHNO trial. J. Clin. Oncol. 2011;29(25):3351–57.
  17. Baselga J., Bradbury I., Eidtmann H., Di Cosimo S., de Azambuja E., Aura C., Gomez H., et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012;379(9816):633–40.
  18. Guarneri V., Frassoldati A., Bottini A., Cagossi K., Bisagni G., Sarti S., Ravaioli A, Cavanna L., Giardina G., Musolino A., Untch M., Orlando L., Artioli F., Boni C., Generali D.G., Serra P., Bagnalasta M., Marini L., Piacentini F., D’Amico R., Conte P. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib or both in HER2 positive operable breast cancer: results of the randomized phase II CHER-LOB study. J. Clin. Oncol. 2012;30(16):1989–95.
  19. Bittner B., Richter W., Hourcade-Potelleret F., McIntyre C. Development of a subcutaneous formulation for trastuzumab – nonclinical and clinical bridging approach to the approved Intravenous dosing’ regimen. Arzneimittelforschung. 2012;62:401–09.
  20. Ismael G., Hegg R., Muehlbauer S., Heinzmann D., Lum B., Kim S.B., Pienkowski T., Lichinitser M., Semiglazov V., Melichar B., Jackisch C. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13(9):869–78.
  21. Pivot X., Gligorov J., Müller V., Curigliano G., Knoop A., Verma S., Jenkins V., Scotto N., Osborne S., Fallowfield L. Patients’ preferences for subcutaneous trastuzumab versus conventional intravenous infusion for the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer: final analysis of 488 patients in the international, randomized, two-cohort PrefHer study. Ann. Oncol. 2014;25(10):1979–87.
  22. Scheuer W., Friess T., Burtscher H., Bossenmaier B., Endl J., Hasmann M. Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models. Cancer Res. 2009;69:9330–36.
  23. Lee-Hoeflich S.T., Crocker L., Yao E., Pham T., Munroe X., Hoeflich K.P., Sliwkowski M.X., Stern H.M. A central role for HER3 in HER2-amplified breast cancer: implications for targeted therapy. Cancer Res. 2008;68: 878–87.
  24. Swain SM, Kim SB, Cortes J., Ro J., Semiglazov V., Campone M., Ciruelos E., Ferrero J.M., Schneeweiss A., Knott A., Clark E., Ross G., Benyunes M.C., Baselga J. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2013;14:461–71.
  25. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H., Roman L., Tseng L.M., Liu M.C., Lluch A., Staroslawska E., de la Haba-Rodriguez J., Im S.A., Pedrini J.L., Poirier B., Morandi P., Semiglazov V., Srimuninnimit V., Bianchi G., Szado T., Ratnayake J., Ross G., Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13:25–32.
  26. Widdison W.C., Wilhelm S.D., Cavanagh E.E., Whiteman K.R., Leece B.A., Kovtun Y., Goldmacher V.S., Xie H., Steeves R.M., Lutz R.J., Zhao R., Wang L., Blattler W.A., Chari R. Semisynthetic maytansine analogues for the targeted treatment of cancer. J. Med. Chem. 2006;49:4392–408.
  27. Krop I.E., Beeram M., Modi S., Jones S.F., Holden S.N., Yu W., Girish S., Tibbitts J., Yi J.H., Sliwkowski M.X., Jacobson F., Lutzker S.G., Burris H.A. Phase I study of trastuzumab-DM1, an HER2 antibody-drug conjugate, given every 3 weeks to patients with HER2-positive metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 2010;28:2698–704.
  28. Krop I.E., LoRusso P., Miller K.D., Modi S., Yardley D., Rodriguez G., Guardino E., Lu M., Zheng M., Girish S., Amler L., Winer E.P., Rugo H.S. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib, an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J. Clin. Oncol. 2012;30:3234–41.
  29. Hurvitz S.A., Dirix L., Kocsis J., Bianchi G.V., Lu J., Vinholes J., Guardino E., Song C., Tong B., Ng V., Chu Y.W., Perez E.A. Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J. Clin Oncol. 2013;31:1157–63.
  30. Verma S., Miles D., Gianni L., Krop I.E., Welslau M., Baselga J., Pegram M., Oh D.Y., Dieras V., Guardino E., Fang L., Lu M.W., Olsen S., Blackwell K. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367:1783–91.
  31. Давыдов М.И., Аксель М.Е. Статистика злокачественных новообразований в России и СНГ в 2012 г. М., 2014.


About the Autors


G.Z. Mukhametshina – PhD in Medical Sciences, Honored Doctor of the Republic of Tatarstan, SAHCI Republican Clinical Oncological Dispensary, Kazan;
E.V. Lubennikova – postgraduate student at the department of the combined treatment of malignant tumors, FSBIS RORC n.a. N.N. Blokhin, Moscow, lubennikova@yandex.ru
M.R. Lichinitser - Acad. of RAS, Head of the department of the combined treatment of malignant tumors, FSBIS RORC n.a. N.N. Blokhin, Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа