SECOND GENERATION ANTIHISTAMINES IN COMBINATION THERAPY OF ALLERGIC RHINITIS


N.L. Kunelskaya, G.Yu. Tsarapkin, A.Yu. Ivoylov, A.S. Tovmasyan

SBHCI “Scientific Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology n.a. L.I. Sverzhevsky” of Moscow Healthcare Department
Over the past 30 years the prevalence of allergic diseases commonly doubled every 10 years. Currently, the problem of allergic rhinitis (AR) can be considered as one of the most pressing. In terms of prevalence, medical and social importance, and impact on health and quality of life of patients, the AR occupies the first place among the other allergic diseases. Over the past few decades a steady increase in the number of patients suffering from this disease has seen in Europe. In the structure of allergic diseases, the proportion of AR is very high (60–70%). According to the results of epidemiological studies, AR affects about 20% of the population in all age groups. The article demonstrates the role of antihistamines in the treatment of AR. Currently, cetirizine, a competitive antagonist of histamine, a metabolite of hydroxyzine, selectively blocking the H1-receptor, is one of the most effective, safe and cost-effective antihistamines with systemic effects. Furthermore, besides antihistamine effect, cetirizine has the additional anti-inflammatory action. Probability of development of tolerance to the drug is low, so it can be used for a long time. Cetirizine is applied once a day that increases adherence to therapy. Cetirizine has well-proven bioequivalence with an original cetirizine, but is more economically available. Cetirizine is one of the most effective and safe second generation antihistamines.

Аллергический ринит (АР) – интермиттирующее или персистирующее воспаление слизистой оболочки полости носа, обусловленное сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам, в основе которого лежит воспалительная IgE (иммуноглобулин Е)-опосредованная реакция, вызванная попаданием аллергенов на слизистую оболочку полости носа. Это заболевание широко распространено во многих странах, частота его в общей популяции составляет 10–20% [7]. АР проявляется четырьмя основными симптомами: выделениями из носа, затруднением носового дыхания, чиханьем и жжением в полости носа, которые носят обратимый характер после прекращения экспозиции аллергенов или под воздействием лечения [9]. В результате постоянно затрудненного носового дыхания к основным симптомам может присоединяться головная боль, неприятное ощущение стекания отделяемого по задней стенке глотки, изменение тембра голоса [8]. Исходя из жалоб, пациенты в первую очередь обращаются к врачам общей практики и оториноларингологам и только во вторую очередь – к аллергологам.

Патогенез АР является классическим примером IgE-опосредованной аллергической реакции первого типа. Главными участниками аллергического воспаления в слизистой оболочке носа являются тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, а также базофилы, дендритические и эндотелиальные клетки [9]. Слизистая оболочка носа обладает распознающим аллергены механизмом за счет фиксации аллергенспецифического IgE на его высокоаффинных рецепторах в тучных клетках. Связывание аллергена с аллергенспецифическим IgE является толчком, запускающим активацию тучных клеток. Дегрануляция этих клеток приводит к выделению в межклеточное пространство медиаторов воспаления, которые, действуя на клеточные структуры, вызывают общеизвестные симптомы ринита (чувство зуда в носу, чиханье и ринорею), чуть позже – заложенность носа.

Для диагностики поллинозов используют данные аллергологического анамнеза, результаты специфического обследования (кожные пробы, провокационные тесты) и лабораторные методы исследования [1]. До настоящего времени основным (и наиболее распространенным) методом выявления «причинных» аллергенов остаются кожные пробы. На достоверность результатов кожных проб могут влиять такие факторы, как прием (в т.ч. предшествующий) антигистаминных препаратов (АГП), сопутствующий атопический дерматит, преклонный или слишком молодой возраст пациента [2, 5]. Иногда с целью подтверждения того, что выявленный аллерген является «причинным», после кожных проб аллергологи проводят внутриносовой провокационный тест. Следует помнить, что в редких случаях данный тест может спровоцировать бронхоспазм [4]. Определение общего и специфических IgЕ в сыворотке крови приобретает особое значение при неубедительных результатах кожных проб либо при невозможности их постановки, а также при обследовании перед курсом специфической иммунотерапии.

Определение аллергенспецифических антител в сыворотке может быть ограничено высокой стоимостью исследования [4]. Существуют объективные маркеры аллергического воспаления, обнаруживаемые в назальном секрете.

Практически в отношении каждого больного АР необходимо решать вопрос о преобладании аллергического или инфекционного компонента [11]. Зачастую в этом помогает риноцитологическое исследование. Преобладание эозинофилов свидетельствует о превалировании аллергического компонента, нейтрофилов – инфекционного. Гнойный характер и эозинофилия чаще выявляются при тяжелом течении заболевания [7]. При АР увеличивается число бокаловидных клеток. В отношении аллергической риносинусопатии выявлен интересный факт изменения микробиоценоза слизистой оболочки носа. Так, у пациентов с АР в отличие от здоровых обнаруживается увеличение общей численности микроорганизмов, относящихся к условно-патогенным. При этом отмечается снижение видового разнообразия стафилококков при увеличении численности золотистого стафилококка. В группе пациентов с АР отмечено увеличение штаммов, обладающих высоковирулентными и персистентными свойствами, что позволяет рассматривать их в качестве этиологических агентов, способных вызывать вторичные воспалительные заболевания носа и носоглотки [6].

Лечение АР должно осуществляться по нескольким направлениям: предупреждение контакта с аллергенами, специфическая иммунотерапия, медикаментозная терапия. Наиболее эффективным методом специфического лечения является полная элиминация аллергенов.

Много лет с успехом применяется аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ), или специфическая аллерговакцинация. В процессе АСИТ снижается тканевая чувствительность к аллергенам, уменьшается неспецифическая гиперреактивность тканей к различным медиаторам, уменьшаются признаки аллергического воспаления. АСИТ тормозит прирост специфического IgE, а после повторных курсов нарастает его снижение [1]. Фармакотерапия поллинозов состоит в использовании фармакологических средств, направленных на устранение основных симптомов ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы.

В фармакотерапии АР в свою очередь используют следующие группы лекарственных препаратов: АГП, глюкокортикостероиды (ГКС), стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоны), сосудосуживающие препараты (деконгестанты), реже – антихолинергические средства, антилейкотриеновые препараты, моноклональные анти-IgE-антитела. В лечении пациентов с умеренными и выраженными формами АР обычно используются топические ГКС. Они, обладая выраженным противовоспалительным действием, проникают через клеточную мембрану, подавляют синтез гистамина лаброцитами и уменьшают проницаемость сосудистых стенок. Современные интраназальные ГКС практически не обладают системным действием, что объясняется их быстрой метаболической инактивацией в печени [5]. Интраназальные ГКС характеризуются относительно медленным началом действия: максимальный эффект развивается через несколько дней или недель, поэтому необходимо длительное применение – в течение 4–6 месяцев. Современные интраназальные ГКС, как правило, не вызывают атрофии слизистой оболочки носа. Регулярное профилактическое использование топических ГКС уменьшает заложенность носа, ринорею, чиханье и зуд, что подтверждено рядом плацебо-контролируемых клинических исследований [4].

Пациентам с легким и умеренным АР целесообразно использование АГП местного действия, обладающих необходимым терапевтическим эффектом и лишенных системных побочных эффектов [4]. Местные АГП (азеластин, диметинден/фенилэфрин, левокабастин) выпускают в виде назального спрея и глазных капель. Их преимущества: быстрое наступление эффекта (10–15 минут) и хорошая переносимость. Независимо от степени тяжести АР всем пациентам показаны системные АГП (блокаторы Н1-рецепторов). При легком течении АР они могут применяться в качестве монотерапии, при умеренном и тяжелом – в комплексе с кромогликатами или топическими ГКС. Широкое использование АГП в качестве противоаллергических средств объясняется важнейшей ролью гистамина в патогенезе большинства симптомов аллергических заболеваний [3]. Хотя клинические проявления АР обусловлены тем или иным набором медиаторов аллергии, только гистамин через стимуляцию Н1-рецепторов участвует практически во всех симптомах. Исключение составляет лишь поздняя фаза аллергического ответа – поддержание аллергического воспаления и связанная с этим гиперреактивность слизистой оболочки.

Согласно классификации, принятой Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 2003), АГП принято делить на две большие группы: классические Н1-антагонисты I и высокоселективные обратные агонисты Н1-рецепторов II поколений [8]. Большинство АГП I поколения были синтезированы еще в средине прошлого века, но применяются до настоящего времени.

К особенностям препаратов этой группы можно отнести короткую продолжительность терапевтического действия (1,5–6,0 часов) и неполное связывание с Н1-рецепторами (30%), что обусловливает необходимость применения высоких терапевтических доз и высокую кратность приема этих препаратов, а также быстрое развитие тахифилаксии к ним. Препараты I поколения обладают высокой липофильностью и поэтому легко проникают через гематоэнцефалический барьер, вызывая сонливость, повышенную утомляемость, головокружение, головную боль, нарушение координации движений, снижение внимания и памяти. Все эти эффекты усиливаются при совместном применении АГП с алкоголем или седативными средствами. Еще одним недостатком АГП I поколения является низкая избирательность действия: помимо Н1-рецепторов они блокируют М-холинорецепторы, α-адренорецепторы, серотониновые и брадикининовые рецепторы. За счет блокады М-холинорецепторов они способствуют увеличению вязкости слизи, что неблагоприятно сказывается на отделении мокроты, и усиливают бронхоспазм, поэтому противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой. Кроме того, АГП I поколения могут способствовать повышению внутриглазного давления, нарушать мочеиспускание, повышать частоту сердечных сокращений, вызывать боли в желудке, запоры, тошноту, рвоту, увеличивать массу тела. В связи с этим указанные препараты имеют ряд серьезных ограничений к применению пациентами с глаукомой, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сердечно-сосудистой патологией и т.д. [12].

В связи с неблагоприятным профилем безопасности АГП I поколения ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma) не рекомендует их использовать для лечения пациентов с АР, отдавая предпочтение препаратам II поколения. К этой группе средств относятся высокоселективные обратные агонисты Н1-рецепторов (цетиризин, лоратадиндезлоратадин, левоцетиризин, фексофенадин, акривастин, азеластин, эбастин, рупатадин), эффективные в купировании таких симптомов, как зуд, чиханье, ринорея, в меньшей степени – заложенности носа, а также сопутствующих симптомов конъюнктивита и кожных проявлений аллергии. Препараты II поколения имеют следующие преимущества перед классическими АГП: очень высокое сродство к Н1-рецепторам; высокий профиль безопасности, обусловленный высокой специфичностью и отсутствием проникновения через гематоэнцефалический барьер; длительное действие и отсутствие тахифилаксии [3]. Особое место среди них принадлежит цетиризину. Препарат в настоящее время остается своеобразным эталоном противогистаминного и противоаллергического действий, используемым для сравнения при разработке новейших АГП и противоаллергических средств [13]. Существует обоснованное мнение, будто цетиризин представляет собой один из наиболее эффективных Н1 АГП. Оно подкреплено большим числом клинических испытаний, превышающим число исследований с другими АГП. Этот препарат предпочтителен для пациентов, которые плохо отвечают на терапевтическое действие других АГП [13]. В сравнительных исследованиях эффективности и безопасности цетиризина и лоратадина в терапии сезонных АР среднее снижение общей тяжести симптоматики было значительно выше для цетиризина по сравнению с лоратадином и плацебо. В группе пациентов, получавших цетиризин, антигистаминный эффект проявлялся раньше и его продолжительность была значительно более длительной [14]. В сравнительных плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых испытаниях с воспроизведением обострения сезонного аллергического риноконъюнктивита пыльцой амброзии в экспозиционной камере показано, что цетиризин в стандартной терапевтической дозе (10 мг) обеспечивает более выраженное, чем фексофенадин (180 мг), подавление симптомов ринита на 12-й час и на протяжении всего периода между 5-м и 12-м часами после приема терапевтической дозы препарата [15].

В настоящее время одним из наиболее эффективных, безопасных и экономически оправданных АГП системного действия является цетиризин – конкурентный антагонист гистамина, метаболит гидроксизина, селективно блокирующий H1-рецепторы. Кроме антигистаминного цетиризин обладает дополнительным противовоспалительным действием:

  • ингибирует хемотаксис эозинофилов и нейтрофильных гранулоцитов;
  • уменьшает «выдавливание» адгезивных молекул на мембрану эозинофилов;
  • тормозит миграцию клеток в зону аллергической реакции за счет угнетения экспрессии на эндотелиальных клетках ICAM1;
  • ингибирует IgE-зависимую активизацию тромбоцитов и выделение цитотоксических медиаторов.

Цетиризин начинает действовать уже через 20 минут. Продолжительность эффекта составляет более 24 часов.

После курсового лечения эффект сохраняется в течение 3 суток. Цети-ризин отличается хорошей переносимостью: он практически не вызывает седативного эффекта, что позволяет использовать его пациентам, профессии которых связаны с повышенной концентрацией внимания. Цетиризин не блокирует М-холинорецепторы, поэтому его можно использовать для лечения пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, аденомой предстательной железы, глаукомой. Кроме того, он не нарушает реологических свойств слизи, что важно для пациентов с продуктивным кашлем и острым риносинуситом. Препарат не обладает кардиотоксичным действием, не взаимодействует с другими препаратами, а также не метаболизируется в печени. Поэтому его при необходимости можно назначать одновременно с системными антибиотиками, системными ГКС и другими лекарственными средствами, которые проходят метаболизм при участии цитохрома Р450. У цетиризина низкая вероятность развития толерантности к препарату, что позволяет применять его длительно. Препарат принимают один раз в сутки, что повышает приверженность терапии.

Цетиризин имеет доказанную полную биоэквивалентность с оригинальным цетиризином, при этом выгодно отличается от него большей экономической доступностью. Таким образом, основными принципами лечения поллиноза являются элиминация аллергена, АСИТ, фармакотерапия. АСИТ назначает и проводит только врач-аллерголог, в связи с чем все лица с пыльцевой аллергией должны находиться на диспансерном учете в аллергологическом кабинете. Из медикаментозных методов лечения поллиноза, в частности АР, применение цетиризина является одним из наиболее эффективных и безопасных среди других обратных агонистов Н1-рецепторов.


About the Autors


G.Yu. Tsarapkin – MD, SBHCI «Scientific Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology n.a. L.I. Sverzhevsky» of Moscow Healthcare Department; tel. 8 (495) 633-92-06


Similar Articles


Бионика Медиа