Введение

За последние десятилетия во всем мире прослеживается негативная тенденция, связанная с ростом устойчивости микроорганизмов к антимикробным препаратам (АМП). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала проблему устойчивости к АМП одной из 10 стоящих перед человечеством глобальных угроз здоровью населения. Устойчивость к АМП возникает в результате постепенной мутации бактерий, вирусов, грибков и паразитов, а также утраты ими восприимчивости к лекарственным средствам. Лекарственная устойчивость приводит к утрате эффективности антибиотиков и других АМП, постепенно осложняет лечение инфекций [1].

Глобальный рост антибиотикорезистентности (АБР) связан прежде всего с избыточным и нерациональным использованием антибактериальных препаратов в клинической практике, активным самолечением пациентов, а также с широким применением антибиотиков в ветеринарии и сельском хозяйстве. Самые распространенные резистентные бактерии – Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Salmonella spp. и др. [2]. Распространению микроорганизмов, устойчивых к антимикробной терапии, также способствуют недоступность качественного водоснабжения и средств санитарии, неудовлетворительная профилактика инфекций и инфекционный контроль в медицинских учреждениях и сельскохозяйственных предприятиях, ограниченный доступ к качественным и доступным по цене лекарственным препаратам, вакцинам и средствам диагностики, а также низкий уровень осведомленности и знаний врачей об АМП и проблеме АБР [1, 3, 4].

Согласно данным многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования ПАТРИОТ (Практика Антибактериальной ТеРапии Инфекций дыхательных путей и ЛОР-Органов у деТей), проведенного в 17 городах России, отмечена высокая частота применения АМП в отношении детей с респираторными инфекциями (75%), хотя причиной обращения в 71% случаев служили острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). При этом большинство участковых педиатров считают нецелесообразным рутинное применение АМП при ОРВИ, однако 89,3% периодически сталкивались с прямым требованием родителей о назначении детям АМП [5]. Результаты исследования ВОЗ, проведенного в 12 странах, в т.ч. и в России, также свидетельствуют о широко распространенном непонимании населения проблемы устойчивости к антибиотикам: 64% опрошенных полагают, что антибактериальными препаратами можно лечить ОРВИ и грипп, 32% респондентов считают, что с улучшением самочувствия следует прекратить прием антибиотиков, а не завершать предписанный курс лечения, что несомненно приводит к росту АБР [6].

Таким образом, инфекции, вызванные резистентными штаммами микроорганизмов, отличаются более тяжелым течением, чаще требуют госпитализации и увеличивают продолжительность пребывания в стационаре, ухудшают прогноз для пациентов и приводят к большим экономическим потерям [1–3]. Тотальное распространение АБР существенно затрудняет выбор эффективного антибактериального препарата в реальной клинической практике.

Поэтому с 2015 г. с 18 по 24 ноября ежегодно проводится Всемирная неделя правильного использования антибиотиков под общим лозунгом «Антибиотики: используйте осторожно!». Она нацелена на повышение осведомленности медицинских работников и населения о проблеме устойчивости к АМП во всем мире, популяризации передовых методов, позволяющих замедлять появление и распространение лекарственно устойчивых инфекций. С 2020 г. она получила название «Всемирная неделя правильного использования противомикробных препаратов» под лозунгом «Противомикробные препараты требуют осторожного обращения» и теперь посвящена всем типам противомикробных препаратов, включая антибиотики, противогрибковые, противопаразитические и противовирусные средства [1].

Кроме того, в России на государственном уровне приняты важные решения: так, постановлением Правительства Российской Федерации (РФ) № 2045-р от 25.09.2017 утверждена Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 года. Стратегией предусматриваются изучение механизмов возникновения антимикробной резистентности и системный мониторинг ее распространения, совершенствование мер по предупреждению и ограничению распространения и циркуляции возбудителей с антимикробной резистентностью, разработка противомикробных препаратов и альтернативных методов, а также средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных заболеваний; информирование населения по вопросам применения АМП и проблемам антимикробной резистентности, развитие международного сотрудничества в области предупреждения и ограничения антимикробной резистентности [7].

С конца 2019 г. в Китайской Народной Республике (КНР) произошла вспышка новой коронавирусной инфекции (SARS-CoV 2), с 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о пандемии COVID-19 (COronaVIrus Disease). Новая коронавирусная инфекция достаточно быстро распространилась по всему миру и пока не сбавляет своих оборотов. Большинство специалистов крайне настораживает широкое использование антибактериальных препаратов при COVID-19. По данным ВОЗ и ряда международных исследований, более 70–80% пациентов с новой коронавирусной инфекцией получают антибактериальную терапию как амбулаторно, так и в стационаре, при этом бактериальная суперинфекция выявляется не более чем у 3,5–8% пациентов [8, 9]. В России более 90% пациентов с COVID-19 получают антибактериальную терапию, в т.ч. комбинированную и парентеральную в амбулаторных условиях. Это вызывает очень серьезное беспокойство среди ведущих экспертов в области инфекционных болезней, микробиологии и антимикробной химиотерапии и, несомненно, будет способствовать дальнейшему росту АБР. Необходимо понимать, что антибактериальные препараты не действуют на вирусы, в т.ч. и на новый коронавирус (SARS-Cov-2). Поэтому COVID-19, как и любая другая вирусная инфекция, не служит показанием к применению антибиотиков [10, 11].

Таким образом, проблема нерационального и избыточного использования антибактериальных средств в текущий момент в России стоит очень остро. От 30 до 50% всех выписанных лекарственных препаратов в амбулаторной практике являются антибиотиками. Уровень потребления АМП в России ежегодно увеличивается на 76% [4], при этом до сих пор существует возможность покупки антибактериального препарата без рецепта врача по желанию пациента. Следует избегать назначения антибиотикотерапии в отсутствие бактериальной инфекции.

Рациональная и эффективная терапия бактериальных инфекций дыхательных путей

В реальной клинической практике самая частая причина обращения за медицинской помощью у детей – острые респираторные заболевания – ОРЗ (инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов). Так, в 2018 г. в России было выявлено 117 101,5 случаев ОРЗ на 100 тыс. детей [12], при этом заболеваемость детей значительно выше, чем среди взрослого населения. Основными возбудителями ОРЗ являются вирусы, на их долю приходится до 90% всех заболеваний у детей, и только 6–8% всех инфекций дыхательных путей у детей обусловлены бактериальными возбудителями и требуют назначения антибактериальной терапии [13, 14]. Однако проблема рациональной и эффективной терапии бактериальных инфекций дыхательных путей на настоящий момент остается нерешенной.

К этиологическим факторам развития бактериального инфекционно-воспалительного процесса в дыхательных путях относятся т.н. респираторные патогены: пневмококки (S. pneumoniae), гемофильная палочка (H. influenzae), гемолитические стрептококки группы А (чаще Streptococcus pyogenes и viridans), Moraxella catarrhalis, микоплазма пневмонии, хламидофила пневмонии и др.

Наиболее часто среди бактериальных инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов в амбулаторной практике мы встречаемся со следующими нозологиями: острый бактериальный риносинусит (ОБРС), острый средний отит (ОСО), острый тонзиллофарингит, эпиглоттит, внебольничная пневмония (ВП).

В России за год регистрируется около 10 млн случаев острого риносинусита (ОРС). Однако реальное число больных может быть значительно выше, т.к. многие пациенты не обращаются к врачу. А в структуре заболеваний специализированных ЛОР-отделений ОРС составляет от 15 до 36% [15]. Риносинуситы являются пятой по частоте причиной назначения антибиотиков, от 9 до 21% всех назначений детям антимикробных препаратов связано именно с ОБРС, нередко антибактериальная терапия назначается при вирусной этиологии ОРС, что совершенно необоснованно [16–18].

Под ОРС у детей понимают воспаление слизистой оболочки околоносовых пазух и полости носа с внезапным развитием двух или всех из трех перечисленных симптомов: затруднение носового дыхания (заложенность носа), непрозрачные окрашенные выделения из носа или кашель, который чаще отмечается в ночные часы [19]. Согласно классификации европейского согласительного документа EPOS-2020 (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyposis –

Европейский консенсус по риносинуситам и назальным полипам) – официального документа Европейского и Международного ринологических обществ и Европейской конфедерации оториноларингологии и хирургии «Голова–Шея» ОРС подразделяется на вирусный ОРС (обычная «простуда»), поствирусный ОРС и ОБРС [20].

Только ОБРС требует назначения антибактериальной терапии. ОБРС – состояние, при котором у детей есть два или более из следующих признаков: одностороннее слизистое отделяемое из носа или появление гнойного отделяемого в носовых ходах; выраженная боль (чаще односторонняя) в области проекции околоносовых пазух; фебрилитет (лихорадка более 38°С); изменения в анализах крови (повышение уровня С-реактивного белка, СОЭ, лейкоцитоз); клиническое ухудшение состояния на фоне относительно нетяжелого течения заболевания [21]. Согласно новой редакции EPOS-2020, короткий курс пероральных антибиотиков у детей до 12 лет сохраняет уровень доказательности 1а при ОБРС, а назначение антибиотиков ускоряет выздоровление ребенка [20].

По числу осложнений ОСО занимает второе место среди ЛОР-патологии. ОСО – воспалительный процесс, охватывающий все три отдела среднего уха: барабанную полость, клетки сосцевидного отростка, слуховую трубу, проявляющийся одним или несколькими характерными симптомами (боль в ухе, повышение температуры, снижение слуха). ОСО может возникать в любом возрасте, однако наиболее характерно его появление в возрасте от 3 месяцев до 3 лет. Более 35% детей на первом году жизни переносят ОСО 1–2 раза, 7–8% – многократно, в возрасте до 3 лет более 65% детей переносят ОСО 1–2 раза, а 35% – многократно.

К трехлетнему возрасту ОСО болеют 71% детей [22, 23].

Причиной ОСО могут быть вирусы или бактерии. Этиология во многом зависит от возраста ребенка, у детей раннего возраста ОСО может возникать как осложнение ОРВИ. К основным бактериальным возбудителям ОСО относятся пневмококк и гемофильная палочка (в 60% случаев), а также различные виды стрептококков. Биологические свойства пневмококка обусловливают выраженную клиническую симптоматику и риск развития осложнений ОСО [22]. У детей младшей возрастной группы значимым патогеном может быть грамотрицательная флора [24].

ВП также остается актуальной проблемой для врача-педиатра и врача общей практики, основные сложности возникают с диагностикой и рациональной антибактериальной терапией. Под пневмонией у детей мы понимаем острое инфекционное заболевание, различное по этиологии (преимущественно бактериальное), характеризующееся очаговыми поражениями легких с внутриальвеолярной экссудацией, что проявляется выраженными в различной степени интоксикацией, респираторными нарушениями, локальными физикальными изменениями со стороны легких и наличием инфильтративной тени на рентгенограмме грудной клетки. ВП – это пневмония, развившаяся вне больницы или в первые 72 часа после госпитализации [25].

По данным Роспотребнадзора, заболеваемость ВП среди детей до 14 лет в 2 раза превышает таковую среди населения в целом. Максимальная заболеваемость ВП была отмечена у детей в возрасте от 1 года до 3 лет [26]. Согласно данным, полученным в ходе исследования PAPIRUS (Prospective Assessment of Pneumococcal Infection in Russia), заболеваемость пневмонией в РФ составляет чуть более 530 случаев на 100 тыс. детей до 5 лет [27]. Этиология ВП зависит от условий, в которых произошло инфицирование, возраста ребенка, предшествовавшей антибактериальной терапии, наличия сопутствовавших заболеваний, вакцинации против пневмококковой и гемофильной инфекции, коклюша, гриппа. Часто причиной ВП у детей служат различные бактерии и вирусы. Из бактериальных агентов у детей в возрасте от 3 месяцев до 5 лет чаще всего ВП вызывает S. pneumoniae (70–88%), также определенную роль играет H. influenzae типа b (до 10%), преимущественно в отношении детей до 2 лет [25, 28].

Таким образом, основными проблемными возбудителями инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов в России у детей остаются S. pneumoniae и H. influenzae.

За последнее десятилетие произошли существенные изменения в наших представлениях о резистентности к антимикробным препаратам наиболее значимых бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей, прежде всего S. pneumoniae, Haemophilus influenzae и S. pyogenes, а также некоторых др. В РФ наиболее ценным информационным ресурсом по антибактериальной резистентности различных патогенов является on-line-Карта антибиотикорезистентности России – AMRmap (www.map.antibiotic.ru), разработанная совместно с НИИ антимикробной химиотерапии и Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии [29].

С 2013 по 2018 г. отмечается рост показателей устойчивости S. pneumoniae к пенициллину: в среднем по России частота умеренно резистентных штаммов составляет более 30%, резистентных – почти 9%. Распространение пенициллинорезистентных пневмококков сопровождается увеличением числа изолятов, не чувствительных к парентеральным цефалоспоринам III поколения (цефтриаксону), – 17,6% умеренно резистентных и 6,9% резистентных изолятов, частота резистентности к макролидам превысила 30% [30]. По данным международного исследования SOAR (Survey of Antibiotic Resistance), в ходе которого было протестировано 279 штаммов S. pneumoniae, выделенных от пациентов в 2014–2016 гг., уровень нечувствительности к пенициллину составил 33%, к макролидам были устойчивы 31,2% штаммов. Однако необходимо отметить, что подавляющее большинство выделенных штаммов пневмококка (95%) были чувствительны к амоксициллину/клавуланату [31].

По данным AMRmap, среди протестированных 242 изолятов H. influenzae резистентными к ампициллину были 12,8% штаммов [30]. В то же время, по результатам международного исследования SOAR, в котором были изучены 279 штаммов H. influenzae, выделенных в России в 2014–2016 гг., не чувствительными к амоксициллину оказались 19% изолятов, при этом продукция β-лактамаз была обнаружена у 15,4% штаммов. Амоксициллин/клавуланат сохраняет свою активность в отношении более чем 97,5% изолятов H. Influenzae [31].

Таким образом, в РФ сохраняются негативные тенденции, связанные с увеличением числа лактамазапродуцирующих штаммов H. influenzae, резистентных к незащищенным аминопенициллинам (15–20%), ростом резистентности пневмококков к макролидам (25–30%), распространением штаммов со сниженной чувствительностью и резистентных к пенициллину (>30%), а также в некоторых регионах – изолятов пневмококка со сниженной чувствительностью к некоторым парентеральным цефалоспоринам III поколения. При этом необходимо отметить, что проблема роста резистентности пневмококка и гемофильной палочки к незащищенным аминопенициллинам наблюдается на протяжении уже двух десятилетий во всем мире [32–35]. Поэтому появляется необходимость пересмотра основных подходов к назначению АМП при бактериальных инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов.

В нашей стране в качестве стартовой терапии большинства бактериальных респираторных инфекций применяется амоксициллин в случаях их нетяжелого течения и в отсутствие факторов риска инфекции, вызванной АБР-возбудителями. К таким факторам риска относятся прием антибиотиков и/или госпитализация в течение последних 3 месяцев; посещение детских дошкольных учреждений (ДДУ); контакт с детьми, посещающими ДДУ; проживание в интернатах, детских домах, учреждениях длительного ухода; наличие коморбидных заболеваний, недавние путешествия и др. [36]. В реальной клинической практике мы все чаще видим, что пациентов с факторами риска становится значительно больше, чем без них.

Применение амоксициллина или амоксициллина/клавуланата

При наличии факторов риска лекарственно-устойчивых возбудителей или при неэффективности стартовой терапии амоксициллином применяют стандартные дозы амоксициллина/клавуланата (45–60 мг/кг/сут по амоксициллину). Важно, что амоксициллин/клавуланат в отличие от амоксициллина сохраняет свою активность в отношении штаммов H. influenzae, продуцирующих β-лактамазы [37].

Однако в случае высокой вероятности региональной распространенности пенициллин-резистентных штаммов пневмококка, особенно у детей с серьезными коморбидными состояниями, которые сопровождаются повышенной чувствительностью к инфекции (иммуносупрессивные заболевания/состояния, в т.ч. применение глюкокортикостероидов, цитостатиков, лечение гемодиализом, сахарный диабет, хронические заболевания органов дыхания; недавно перенесенный COVID-19), адекватную эффективность могут обеспечить только амоксициллин или амоксициллин/клавуланат в высокой дозе (90 мг/кг/сут по амоксициллину) [15, 22, 38]. Убедительно доказано, что благоприятный профиль безопасности и низкая токсичность дают возможность безопасного использования высоких доз амоксициллина/клавуланата для детей с инфекциями дыхательных путей и ЛОР-органов [39].

Необходимо также отметить, что, обладая высокой клинической и микробиологической эффективностью, т.н. высокодозная форма амоксициллина/клавуланата минимизирует риски развития АБР [38].

В Москве 25 января 2021 г. состоялось заседание Экспертного совета, в состав которого вошли представители ведущих российских научно-исследовательских и высших образовательных медицинских учреждений, посвященное обсуждению современных подходов к терапии инфекций дыхательных путей у детей с учетом глобального роста АБР-респираторных патогенов и возможностей использования высокодозной формы амоксициллина/клавуланата 14:1 (90 мг/кг/сут по амоксициллину). В докладах и дискуссиях прозвучало, что на сегодняшний момент существует хорошая доказательная база эффективности и безопасности использования высокодозных форм амоксициллина/клавуланата (90 мг/кг/сут по амоксициллину) для детей с острыми инфекциями дыхательных путей. Прежде всего это касается использования высокодозных форм амоксициллина/клавуланата при ОБРС и ОСО в отношении детей, когда инфекционный процесс протекает в ограниченных полостях. При ОБРС и ОСО необходимо, чтобы антибактериальный препарат создавал в соответствующей полости значимые и достаточные концентрации для эрадикации причинно-значимых бактериальных патогенов. Кроме того, необходимо помнить о возможности развития тяжелых осложнений ОБРС и ОСО, а также о возможном сохранении очага инфекции и перехода в хроническую форму с развитием стойкой перфорации барабанной перепонки или деструктивных процессов в тканях.

Эффективность высокодозной формы амоксициллина/клавуланата (90 мг/кг/сут по амоксициллину) была продемонстрирована в ряде рандомизированных клинических исследований при ОБРС у детей [40, 41]. Рекомендации по назначению высоких доз амоксициллина/клавуланата (90 мг/кг/сут по амоксициллину) детям с ОБРС также отражены в руководстве Американского общества инфекционных болезней (IDSA – Infectious Diseases Society of America): детям с ОБРС в регионах с высокой (≥10%) частотой выявления пенициллинорезистентности у штаммов пневмококка, выделенных при инвазивных пневмококковых инфекциях, при тяжелом течении, при лечении гнойных осложнений у иммунокопрометированных лиц и при наличии факторов риска инфекции, вызванной пенициллинонечувствительными штаммами S. pneumoniae [42].

В недавнем обзоре текущих клинических рекомендаций по лечению детей с ОБРС дополнительно к указанным ранее факторам риска выделения резистентных патогенов и показаниям к назначению высокодозной формы амоксициллина/клавуланата указаны также проживание в регионе с высокой эндемичностью (≥10%) ампициллинорезистентных штаммов H. influenzae, недавняя госпитализация, посещение детского сада, отказ от вакцинации против пневмококковой инфекции или неполный курс иммунизации [43].

Сравнительная эффективность и безопасность амоксициллина/клавуланата с соотношением действующих веществ 14:1 (90 мг по амоксициллину) оценена в ходе проведенного рандомизированного клинического исследования более чем 400 детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с ОСО, вызванным пенициллинорезистентными штаммами S. pneumoniae. Эффективность препарата в дозе 90/6,4 мг/кг/сут была выше, чем в дозе 45/6,4 мг/кг/сут, а клиническая эффективность выявлена у 84,1% (высокая доза) и 78,8% (стандартная доза) детей соответственно. При этом число побочных эффектов не имело существенных различий в сравниваемых группах [44]. В другом многоцентровом клиническом исследовании с участием более 500 детей с ОСО установлено, что применение амоксициллина/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг/сут в течение 10 дней обладает высокой клинической (89%) и микробиологической (96%) эффективностью. Таким образом, эрадикация пневмококка достигнута в 98% случаев, в т.ч. пенициллинорезистентных штаммов в 91% случаев, эрадикация гемофильной палочки в 94% [45]. Высокая клиническая и микробиологическая эффективность амоксициллина/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг/сут при ОСО у детей подтверждена и в других клинических исследованиях [46–48]. В руководстве Американской академии педиатрии (AAP – American Academy of Pediatrics) по диагностике и лечению ОСО отмечено, что детям, которым назначался амоксициллин в течение предшествовавших 30 дней, пациентам с сопутствовавшим гнойным конъюнктивитом или же при подозрении или выделении β-лактамазопродуцирующих H. Influenzae терапию следует начинать с высокодозной формы амоксициллина/клавуланата [49].

Возможности применения высокодозного амоксициллин/клавуланата отражены в международных и российских рекомендациях по терапии ВП у детей [28, 50, 51].

Таким образом, с учетом неблагоприятной ситуации роста АБР выбор стартовой терапии чаще будет решаться в пользу антибактериальных средств с более широким спектром и терапевтическими возможностями – ингибиторозащищенного амоксициллина [36].

Амоксициллин/клавуланат широко используется в клинической практике уже длительное время, при этом обладает высокой стабильной активностью в отношении основных бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов детей: S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis.

Однако важно помнить, что врач может назначать амоксициллин или амоксициллин/клавуланат в дозе 90 мг/кг/сут (по амоксициллину) только при наличии указаний в инструкции данного лекарственного препарата на возможность такого режима дозирования, а не просто ориентироваться на международное непатентованное наименование (МНН).

В странах, где такая форма в виде суспензии с дозировкой амоксициллина/клавуланата 90/6,4 мг/кг/сут давно зарегистрирована и применяется в реальной клинической практике, в стандартах лечения респираторных инфекций у детей с факторами риска наличия резистентных возбудителей (предшествовавшее применение антибиотиков, сопутствовавшая патология, неэффективность стартовой АМТ), а также при тяжелом течении заболевания отмечается возможность замены обычных форм амоксициллина/клавуланата на высокодозные лекарственные формы [42, 43, 49, 52, 53].

Недавно и в РФ появилась новая высокодозная форма амоксициллина/клавуланата (Амоксиклав®, Сандоз д.д., Словения; регистрационный номер ЛП-006516 от 16.10.2020) с соотношением компонентов 14:1 для детей старше 3 месяцев, которая выпускается в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь (5 мл готовой суспензии содержит 600 мг амоксициллина и 42,9 мг клавулановой кислоты) [54]. Наличие высокодозной формы амоксициллина/клавуланата позволяет назначать дозу 90 мг/кг/сут по амоксициллину без превышения максимальной рекомендованной дозы клавулановой кислоты (6,4 мг/кг/сут). При этом дозы 6,4 мг/кг клавуланата в сутки достаточно для ингибирования β-лактамаз, не вызывает увеличения риска побочных эффектов (диареи и гепатотоксичности) при удобном 2-кратном приеме.

Заключение

С учетом тенденции к росту АБР в РФ, особенно высокому в некоторых регионах РФ, распространение умеренно резистентных и резистентных к пенициллину штаммов пневмококка и увеличение β-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки, резистентных к незащищенным аминопенициллинам, появление новой высокодозной формы амоксициллина/клавуланата позволят обеспечить высокую эффективность антимикробной терапии у детей старше 3 месяцев с инфекциями дыхательных путей и ЛОР-органов, а также минимизировать риск селекции АБР.

Источник финансирования. Статья подготовлена при поддержке компании ЗАО «Сандоз».