Болезнь Гоше у детей: основные аспекты


О.С. Гундобина

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва Автор для связи: О.С. Гундобина – к.м.н., зав. отделением восстановительного лечения детей с болезнями органов пищеварительной системы НИИ Профилактической педиатрии и восстановительного лечения; тел. 8 (499) 134-01-57
В статье представлены данные по эпидемиологии, патогенезу, современной классификации и основных клинических проявлениях болезни Гоше (БГ) у детей. Приведены критерии дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. Показано, что единственным эффективным методом лечения БГ является патогенетическая ферментозаместительная терапия, которая купирует основные клинические проявления заболевания, улучшая качество жизни больных БГ и не оказывая выраженных побочных эффектов. Рекомендовано проводить мониторинг состояния больных на фоне терапии в соответствии с требованиями Объединенной международной группы по изучению БГ. Указаны основные ошибки диагностики и ведения таких пациентов, а также необоснованные назначения при лечении БГ.

Болезнь Гоше (БГ) относится к группе лизосомных болезней накопления. Частота БГ в общей популяции –1 на 40–75 тыс. населения. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания наиболее высока: до 1 на 450 человек. Впервые это заболевание было описано французским дерматологом Ф.Ч. Гоше в 1882 г. В основе БГ лежит дефект фермента β-D-глюкозидазы, который находится внутри лизосом и отвечает за расщепление сложного липида – глюкоцереброзида на глюкозу и церамид. Вследствие недостаточной активности β-D-глюкозидазы глюкоцереброзид не расщепляется полностью и накапливается в макрофагах. «Нагруженные» липидами клетки, называемые клетками Гоше, являются патологическим субстратом болезни (рис. 1). Инфильтрация клетками Гоше различных органов и тканей, в которых присутствуют макрофаги, объясняет полисистемный характер этой болезни: клетки Гоше накапливаются в печени, селезенке, костном мозге, легких, почках, лимфатических узлах [1].

БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В настоящее время описано более 300 мутантных аллелей, частично или полностью блокирующих каталитическую активность фермента β-D-глюкозидазы [2]. Ген β-глюкоцереброзидазы картирован на хромосоме (1q21).

Классификация

В зависимости от клинического течения выделяют три типа БГ, основанных на наличии или отсутствии симптомов поражения центральной нервной системы (ЦНС). В частности, 1-й тип БГ характеризуется отсутствием неврологической патологии, он встречается чаще других (более 90 % всех случаев болезни). Два других типа БГ ассоциируются с вовлечением в процесс ЦНС: 2-й тип – острый невропатический, или инфантильный; 3-й – подострый невропатический [3].

Клиническая картина 1-го типа БГ характеризуется нарастающим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), панцитопенией и развитием костной патологии [4]. Заболевание одинаково часто диагностируется среди лиц обоих полов и может манифестировать в любом возрасте. Течение хроническое, прогрессирующее. Отмечается отставание детей в физическом и половом развитии. Спленомегалия является постоянным и наиболее ранним признаком БГ, при пальпации селезенка имеет плотную консистенцию. Гепатомегалия при БГ выражена в меньшей, чем спленомегалия, степени и, как правило, развивается в более поздние сроки (рис. 2). Редкие симптомы включают инфильтраты в легких, легочную гипертензию, хроническую почечную и печеночную недостаточность, портальную гипертензию [5, 6]. Основная причина стойкой инвалидизации при БГ 1-го типа – поражение скелета. Изменения в костной ткани – следствие замещения нормальных элементов костного мозга инфильтратами клеток Гоше, сопровождаемое нарушением нормальных физиологических процессов. Обычно в первую очередь поражаются бедренные кости, затем другие трубчатые кости и позвоночник. У большинства больных БГ снижается минеральная плотность костной ткани и происходит потеря костной массы [7]. Накопление клеток Гоше в костном мозге приводит к отеку, увеличению внутрикостного давления и острым болевым ощущениям, известным как костные кризы. Клиническая картина костного криза подобна картине остеомиелита, но в отличие от последнего при костных кризах посевы крови на бактериальную флору отрицательны [8]. Прогрессирующая инфильтрация клетками Гоше костного мозга может приводить к сужению сосудов, их окклюзии, тромбозу, что вызывает развитие патологических очагов остеонекроза и склерозирование костной ткани [9]. Остеонекроз обычно поражает головки бедренных костей, но у некоторых больных патологическим изменениям в головке бедра может предшествовать вовлечение в процесс шейки бедра. Без своевременного лечения анатомические, функциональные и трофические нарушения в пораженной головке бедренной кости приводят к тяжелым вторичным изменениям структур сустава с развитием коксартроза (рис. 3). Ряду таких пациентов проводится оперативное лечение — эндопротезирование тазобедренного сустава, позволяющее восстанавливать опорно-двигательную функцию нижней конечности [10].

При БГ 2-го типа возраст начала болезни – 1-й год жизни, хотя описана манифестация в виде водянки плода. Болезнь манифестирует гепатоспленомегалией, окуломоторными аномалиями и с 6 месяцев – прогрессирующей задержкой психомоторного развития (рис 4). Первыми симптомами, привлекающими внимание, часто являются нарушение глотания, поперхивание, осложняющиеся аспирационной пневмонией. У детей отмечаются также тризм, билатеральное фиксированное косоглазие, прогрессирующая спастичность с характерной для 2-го типа ретракцией шеи, гиперрефлексия, положительный симптом Бабинского и другие патологические рефлексы, потеря ранее приобретенных навыков. Тонико-клонические судорожные приступы, как правило, возникают на поздних стадиях болезни и резистентны к назначаемой противосудорожной терапии. Течение заболевания – быстропрогрессирующее с летальным исходом на 1–2-м годах жизни [11].

Манифестация болезни при 3-м типе БГ – раннее детство или второе десятилетие (1-й месяц – 14 лет). Заболевание характеризуется более медленным прогрессированием. В дебюте – гепатоспленомегалия и неврологические симптомы, сходные с таковыми при 2-м типе БГ, но менее тяжело выраженные.

Самая ранняя неврологическая симптоматика проявляется окуломоторными расстройствами, включая супраорбитальную офтальмоплегию. Главным неврологическим маркером являются миоклонические судороги кортикальной природы: от быстрых подергиваний в нескольких группах мышц как в покое, так и при нагрузке, которые постепенно нарастают и делаются навязчивыми, прогрессируя в генерализованные тонические судороги. Интеллектуальные нарушения варьируются от незначительных изменений до тяжелой деменции. Возможно развитие мозжечковых нарушений, а также расстройств речи и письма, могут наблюдаться поведенческие изменения, эпизоды психоза. Срок летального исхода варьируется на фоне прогрессирующих неврологических расстройств. Продолжительность жизни больных при БГ 3-го типа составляет 12–17 лет, но описаны случаи 30–40-летней выживаемости [11].

Международные критерии диагностики

В соответствии с международными критериями в настоящее время диагностика БГ складывается из ряда последовательных этапов:

  1. обнаружение характерных клинических признаков заболевания;
  2. измерение активности β-D-глюкозидазы в лейкоцитах;
  3. молекулярно-генетический анализ [12].

Помимо специфической диагностики существуют определенные изменения, выявляемые рутинными лабораторно-инструментальными методами.

У большинства больных БГ отмечаются тромбоцитопения, лейкопения и анемия как проявления гиперспленизма. При ультразвуковом исследовании и магнитно-резонансной томографии печени и селезенки определяются очаги как с повышенной, так и с пониженной интенсивностью сигнала. Эти очаги являются зонами ишемии и фиброза из-за повышенной инфильтрации клетками Гоше. У пациентов с невропатическими типами БГ изменения, выявляемые при электроэнцефалографии (ЭЭГ), неспецифичны и чаще проявляются дезорганизованным паттерном ЭЭГ сна, дисфункцией корково-подкорковых взаимодействий, дисфункцией и раздражением срединных и подкорковых структур, формированием вспышек полиморфной эпилептиформной активности и пароксизмами острых полифазных потенциалов [13]. На рентгенограммах при БГ выявляют истончение надкостницы, эндостальную зубчатость и пониженную трабекулярность костной ткани. Дистальные метафизы бедра вздуваются в виде булавы или колбы, в литературе также известные как «колбочки Эрленмейера». Тяжесть поражения трубчатых костей различна – от классических деформаций метафизов трубчатых костей до тяжелых патологических переломов, очагов литической деструкции и асептических некрозов головок бедренных костей (рис. 5). Денситометрия показывает снижение минеральной плотности костной ткани и используется как для ранней диагностики системной остеопении, так и для мониторинга эффективности лечения.

Дифференциальный диагноз

При 1-м типе БГ в зависимости от вида манифестации дифференциальный диагноз должен проводиться с разнообразными экзогенными и наследственными заболеваниями, сопровождающимися висцеромегалией, острыми болями в костях, кровоточивостью (вирусный гепатит, остеомиелит, костный туберкулез, гемофилии, сфинголипидозы); при 2-м и 3-м типах БГ – со всеми инфантильными формами сфинголипидозов с гепатоспленомегалией (болезнь Ниман-Пика, типы А, С), GM1-ганглиозидозом, галактосиалидозом, болезнью Вольмана, болезнью Фарбера (атипичные формы), а также врожденной окуломоторной апраксией [14].

Лечение

БГ стала первым заболеванием, для которого была разработана патогенетическая ферментозаместительная терапия, являющаяся единственным эффективным методом лечения БГ, купирующим основные клинические проявления заболевания, улучшая качество жизни больных БГ и не оказывая выраженных побочных эффектов. Имиглюцераза (Церезим®) является аналогом β-D-глюкозидазы и производится с помощью ДНК-рекомбинантной технологии. Под действием имиглюцеразы происходит гидролиз гликолипида глюкоцереброзида до глюкозы и церамида по обычному пути метаболизма мембранных липидов. Церезим® показан для длительной заместительной ферментотерапии больных с подтвержденным диагнозом БГ без поражения нервной системы (1-й тип) или с хроническим поражением нервной системы (3-й тип), у которых имеются клинически значимые неневрологические проявления заболевания [15]. В связи с гетерогенностью БГ доза препарата для каждого пациента должна подбираться индивидуально и может повышаться или понижаться в зависимости от успешности достижения терапевтических целей на основании оценки клинических проявлений. Первоначальная доза имиглюцеразы составляет 30–60 ЕД/кг при 1-м типе БГ и 120 ЕД/кг при 3-м. Препарат вводится внутривенно капельно медленно 1 раз в 14 дней. Методы эффективной терапии для 2-го типа не описаны. Опубликованы данные по результатам ферментозаместительной терапии у больных, в течение 10 лет получавших алглюцеразу (Цередаза®) или имиглюцеразу (Церезим®). Продемонстрировано значительное устойчивое улучшение состояния пациентов с болезнью Гоше, которое оценивалось по таким параметрам, как уровень гемоглобина, тромбоцитов, объем печени и селезенки (у неспленэктомизированных больных), наличие костных болей и костных кризов [16].

Комплексная терапия проявлений остеопороза направлена на замедление и прекращение потери костной массы, повышение ее прочности, предотвращение переломов костей и включает применение бисфосфонатов, альфакальцидола, солей кальция, оссеин-гидроксиапатитного соединения. Симптоматическая терапия скелетных осложнений при БГ: анальгетики во время костных кризов, антибактериальная терапия. При хирургических вмешательствах существует повышенный риск кровотечения и инфицирования.

Контроль течения заболевания у детей на фоне терапии проводят в соответствии с рекомендациями по минимально необходимому мониторингу состояния больных при БГ, разработанными Объединенной международной группой по изучению БГ (ICGG). При этом контроль анализов крови необходимо проводить один раз в 3 месяца, контроль размеров паренхиматозных органов (по данным ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии) один раз в 6 месяцев, а также при изменении дозировки или значительных клинических осложнениях.

Контроль состояния костной ткани проводят один раз в год.

Особую роль при проведении мониторинга в процессе патогенетического лечения БГ приобретает определение активности хитотриозидазы, которая синтезируется макрофагами и резко повышена (в 100 и более раз) у большинства больных БГ. На фоне адекватно подобранной ферментозаместительной терапии активность хитотриозидазы значительно снижается, что является одним из важных критериев оценки ее эффективности. Контроль активности хитотриозидазы должен проводиться 1 раз в 4 месяца [12].

Ошибки и необоснованные назначения

Проведение спленэктомии с лечебной целью противопоказано (за исключением единичных, редких случаев специальных показаний). После удаления селезенки клетки Гоше в основном накапливаются в печени, костях, легких. Нарушение структуры и функции этих органов вследствие «использования не по назначению» приводит к необратимым последствиям: развитию цирроза печени, деформации костей и суставов, фиброзу легких и тяжелой легочно-сердечной недостаточности. Среди больных, перенесших спленэктомию, отмечена также ассоциация между повышенным содержанием тромбоцитов в крови и остеонекрозом, что может быть связано с развитием внутрикостного тромбоза [9].

При доказанном диагнозе БГ не нужны повторные пункции костного мозга и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки).

Крайне опасно оперативное лечение костных кризов, которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита. Лечение должно быть консервативным (покой, обезболивающие препараты, наблюдение). Решение о необходимости оперативных мероприятий должны принимать специалисты, имеющие опыт ведения и лечения пациентов с БГ.

При БГ противопоказано назначение кортикостероидов (преднизолона и других препаратов) с целью купирования цитопенического синдрома.

Необоснованно назначение препаратов железа пациентам с развернутой картиной БГ, т. к. малокровие в этих случаях носит характер «анемии воспаления» и требует лечения основного заболевания, т. е. назначения заместительной ферментной терапии.

Профилактика

Пренатальную диагностику можно осуществлять с помощью определения активности β-D-глюкозидазы в культуре амниоцитов, биоптате и культуре хориона, а также методами ДНК-диагностики.


Литература



  1. Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucher disease. New approaches to an ancient disease. J Bone Joint Surg Am 2001;83A:748–62.

  2. Koprivica VV, Stone DL, Park JK, et al. Analysis and classification of 304 mutant alleles in patients with type 1 and type 3 Gaucher disease. Am J Hum Genet 2000;66(6):1777–86.

  3. Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Supp Semin Hematol 2004;41(5):4–14.

  4. Andersson H, Kaplan P, Kacena K, et al. Eight-year clinical outcomes of long-term enzyme replacement therapy for 884 children with Gaucher disease type 1. Pediatrics 2008;122(6):1182–90.

  5. Weinreb NJ, Taylor J, Cox T, et al. A benchmark analysis of the achievement of therapeutic goals for type 1 Gaucher disease patients treated with imiglucerase. Am J Hematol 2008;83:890–95.

  6. Kauli R, Zaizov R, Lazar L, et al. Delayed growth and puberty in patients with Gaucher disease type 1: natural history and effect of splenectomy and/or enzyme replacement therapy. Isr Med Assoc J 2000;2:158–63.

  7. Wenstrup RJ, Kacena KA, Kaplan P, et al. Effect of enzyme replacement therapy with imiglucerase on BMD in type I Gaucher disease. JBMR Reprint 2007;22(1):119–26.

  8. Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, et al. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review. Br J Radiol 2002;75(1):2–12.

  9. Bembi В, Ciana G, Mengel E, et al. Bone complications in children with Gaucher disease. Br J Radiol 2002;75(1):37–43.

  10. Гундобина О.С., Малахов О.О., Морев С.Ю. и др. Развитие костной патологии при болезни Гоше 1-го типа у детей. Клинический пример // Доктор Ру 2011. №(64). С. 10–4.

  11. Vellodi A, Bembi B, Villemeur TB, et al. Management of neuronopathic Gaucher disease: А European consensus. J Inherit Metab Dis 2001;24:319–27.

  12. Baldellou A, Andria G, Campbell PE, et al. Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004;163(2):67–75.

  13. Темин П.А., Казанцева Л.З. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей: Руководство для врачей. М., 2001. 432 с.

  14. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. М., 2005. 364 с.

  15. Grabowski GA, Hopkin RJ. Enzyme therapy for lysosomal storage disease: Principles, practice, and prospects. Annu Rev Genomics Hum Genet 2003;4:403–36.

  16. Weinreb NJ, Goldblatt J, Villalobos J, Charrow J, Cole JA, Kerstenetzky M, Vom Dahl S, Hollak C. Long-term clinical outcomes in type 1 Gaucher disease following 10 years of imiglucerase treatment. J Inherit Metab Dis 2012 Sep 14. [Epub ahead of print].


Похожие статьи


Бионика Медиа