Инфекция мочевых путей у детей


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.1.38-43

А.В. Малкоч (1, 2), Н.Н. Филатова (1), М.Ю. Дудко (3), Е.Г. Куликова (4)

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 2) ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, Москва, Россия; 2) Медицинский институт непрерывного образования ФГБОУ ВО МГУПП, Москва, Россия; 4) Московский областной клинико-диагностический центр, Московская область, Россия

Инфекция мочевых путей – одно из наиболее часто встречающихся заболеваний в детской популяции, нередко приобретающее рецидивирующее течение. Развитие инфекции мочевых путей и характер ее течения определяются не только свойствами возбудителя, но и состоянием организма ребенка: у детей с аномалиями развития мочевой системы, пузырно-мочеточниковым рефлюксом заболевание часто приобретает рецидивирующий характер, приводя к нефросклерозу и почечной недостаточности. Своевременная диагностика и адекватная антибактериальная терапия позволяют минимизировать последствия инфекций мочевой системы и снижать риски рецидивирования. В лечении мочевой инфекции у детей в большинстве случаев предпочтение отдается пероральным формам антибиотиков, среди которых одним из наиболее эффективных является цефиксим.


Для цитирования: Малкоч А.В., Филатова Н.Н., Дудко М.Ю., Куликова Е.Г. Инфекция мочевых путей у детей. Фарматека. 2019;26(1):38–43. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.1.38-43 

Введение

Инфекция мочевых путей (ИМП) – одно из наиболее часто встречающихся заболеваний в популяции вслед за острыми респираторными заболеваниями и инфекциями верхних дыхательных путей. Термином «инфекция мочевых путей» обозначается неспецифический инфекционный процесс в различных отделах мочевой системы без точного указания топики поражения. Таким образом, ИМП – это собирательное понятие, не являющееся самостоятельной нозологической формой, но объединяющее поражение верхних (пиелонефрит, абсцесс, карбункул почки), нижних (цистит, уретрит) мочевых путей и асимптоматическую (бессимптомную) бактериурию. Пиелонефрит – инфекционно-воспалительное заболевание с преимущественным поражением интерстициальной ткани и чашечно-лоханочной системы почки; цистит – воспалительное заболевание стенки мочевого пузыря бактериального происхождения; уретрит – воспаление стенки мочеиспускательного канала (уретры). Бессимптомной бактериурией, согласно последним Российским клиническим рекомендациям, обозначают бактериурию, обнаруженную при диспансерном или целенаправленном обследовании пациента без каких-либо жалоб или клинических симптомов заболевания мочевой системы [1].

Распространенность ИМП в детском возрасте составляет около 18 случаев на 1000 детского населения. У детей грудного и раннего возраста ИМП – самая частая бактериальная инфекция, наблюдающаяся у 10–15% госпитализируемых этого возраста. До 3-месячного возраста ИМП чаще встречается у мальчиков, в более старшем возрасте – у девочек. В младшем школьном возрасте ИМП обнаруживается у 7,8% девочек и у 1,6% у мальчиков [1, 2].

Классификация ИМП

В последние годы укрепилась тенденция подразделять ИМП на осложненную и неосложненную. Неосложненная ИМП, как правило, возникает у людей без признаков обструкции и структурных изменений в почках и мочевыводящих путях, в то время как осложненные ИМП развиваются у больных обструктивными уропатиями, мочекаменной болезнью, поликистозом почек, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, на фоне катетеризации мочевого пузыря и/или при инструментальных (инвазивных) методах исследования мочевых путей, а также у лиц с сопутствующими обменными заболеваниями (сахарный диабет, подагра и др.). Таким образом, термин «неосложненная ИМП» соответствует традиционному термину «первичная», «осложненная» – термину «вторичная». В детском возрасте вторичные (осложненные) ИМП чаще всего развиваются на фоне морфофункциональных нарушений органов мочевой системы: аномалий развития почек и мочевыводящих путей, дисфункции мочевого пузыря, пузырно-мочеточникового рефлюкса и др.

По течению ИМП подразделяют на острые и хронические (рецидивирующие).

Критерии хронической (рецидивирующей) ИМП:

  1. наличие признаков активности процесса в течение более 6 месяцев;
  2. возникновение 2 эпизодов заболевания в течение 6 месяцев;
  3. возникновение 4 обострений в течение 1 года.

Рецидивирующее течение чаще всего наблюдается при вторичной (осложненной) ИМП и встречается у 25% детей первого года жизни независимо от пола [3]. С возрастом после первого перенесенного эпизода ИМП возрастает относительный риск развития рецидива, поэтому мальчикам после одного, а девочкам после двух эпизодов ИМП показано полное обследование органов мочевой системы [4].

С клинической точки зрения важно выделение фебрильной и афебрильной ИМП [3]. Фебрильная ИМП преимущественно указывает на поражение верхних мочевых путей (пиелонефрит), афебрильная – на поражение нижних мочевых путей (цистит). Однако такое разделение весьма условно, особенно в отношении детей, поскольку инфекция нижних мочевых путей также может протекать с лихорадкой, пиелонефрит – без выраженных симптомов интоксикации.

Этиология и патогенез ИМП

Основным этиологическим фактором развития ИМП является уропатогенная микрофлора, а состав возбудителей зависит от характера течения ИМП, места возникновения, возраста и пола пациента. В подавляющем большинстве случаев неосложненную ИМП вызывают грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriacae (грамотрицательные палочки), основным среди которых является Escherichia coli. В этиологической структуре неосложненной ИМП у детей доля E. сoli составляет более 80%, в то время как Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella spp., Proteus mirabilis. Enterobacter и др. выделяют значительно реже [1, 5]. При рецидивирующем течении ИМП в этиологической структуре возрастает доля микробных ассоциаций, что затрудняет диагностику и лечение ИМП.

Для возникновения воспалительного процесса важны вид возбудителя, его вирулентность и склонность микроорганизма к адгезии, реализующейся благодаря наличию специальных адгезивных механизмов, таких как фимбрии, пили и жгутики, способствующие колонизации на поверхности уроэпителия и продвижению вверх против тока мочи, а также способность микроорганизмов вырабатывать факторы, повреждающие эпителий мочевых путей.

Попадание микроорганизмов в органы мочевой системы возможно гематогенным, лимфогенным и восходящим путями [6]. В подавляющем большинстве случаев при развитии ИМП реализуется восходящий путь инфицирования: из мочеиспускательного канала в мочевой пузырь – при цистите, из мочеточника в почку – при пиелонефрите. Гематогенный путь инфицирования в основном встречается у детей в период новорожденности и грудном возрасте, при наличии септицемии или иммунодефицитных состояний. У новорожденных детей относительно частой причиной инфекций мочевыводящих путей служат стрептококки групп А и В, S. saprophyticus. Гематогенный путь инфицирования характерен также для Actinomyces species, Brucellа spp., Mycobacterium tuberculosis [1]. Лимфогенно микроорганизмы попадают в органы мочевой системы, минуя уретру, путем т.н. транслокации из кишечника. В этом случае бактерии, обладая высокой уропатогенной активностью, не встречают адекватного иммунобиологического барьера со стороны слизистой оболочки кишечника и в лимфатических путях или вызывают нарушение почечной гемодинамики с последующим ослаблением иммунобиологического барьера как в целом, так и in situ [7].

Мочевая система обладает защитными механизмами, предотвращающими проникновение возбудителя и развитие инфекционного процесса. Основные факторы, препятствующие инфицированию мочевых путей [6, 8]:

  • нормальный пассаж мочи (удаление при мочеиспускании инфицированной мочи и смыв микробов со стенок мочевого пузыря), везикоуретральные клапаны;
  • физико-химические свойства мочи (низкий рН и колебания осмолярности мочи, высокое содержание мочевины и органических кислот);
  • наличие гликозаминогликанов на поверхности мочевого пузыря и присутствие в подслизистом слое макрофагов;
  • протяженность уретры у мужчин;
  • с началом полового созревания – секрет предстательной железы у юношей и вагинальный секрет у девушек, ингибирующие размножение бактериальной флоры.

Любое нарушение этих механизмов создает благоприятные условия для проникновения бактерий и колонизации ими слизистой оболочки мочевых путей. Однако, несмотря на важность иммунных и метаболических нарушений в патогенезе ИМП, ведущая роль в возникновении микробно-воспалительного процесса в органах мочевой системы принадлежит нарушениям уродинамики [3]. Наиболее значимым и часто встречающимся из них является пузырно-мочеточниковый рефлюкс [9, 10]. В отношении мальчиков также возможно сочетание пузырно-мочеточникового рефлюкса с задним клапаном уретры, что существенно осложняет течение и исход ИМП [3, 10]. Явления дизэмбриогенеза почечной ткани (незрелость нефронов, микрообструкция, наличие ишемических очагов в паренхиме почек) предрасполагают к развитию воспалительного процесса в верхних отделах мочевой системы [3, 11, 12].

При проникновении возбудителей в почечную паренхиму происходит их быстрое размножение с выделением эндотоксинов, что вызывает активацию местных защитных факторов (макрофагов, лимфоцитов, клеток эндотелия), реализующуюся в выработке воспалительных цитокинов, лизосомальных ферментов, интенсификации процессов перекисного окисления липидов. Развивающийся воспалительный процесс, направленный на предотвращение распространения инфекции, приводит к повреждению почечной ткани, в первую очередь канальцев [1]. Часто рецидивирующее микробное воспаление или персистирование микроорганизмов в почечной паренхиме неизбежно приводит к развитию нефросклероза и почечной недостаточности.

Клиническая картина и диагностика ИМП

ИМП может протекать как ярко, так и малосимптомно. Как правило, острый процесс характеризуется яркой клинической картиной, тогда как рецидивы зачастую протекают клинически стерто.

Клинические симптомы ИМП у детей неспецифичны и могут различаться в зависимости от возраста и степени тяжести заболевания. Для новорожденных и детей грудного возраста в большинстве случаев характерно выраженное превалирование симптомов общей интоксикации над местными проявлениями, даже при инфекции нижних мочевых путей, однако у некоторых детей клинические проявления могут быть маловыраженными, что затрудняет своевременную диагностику. В первые 3 месяца жизни ИМП у детей чаще проявляется такими неспецифическими симптомами, как сонливость, возбудимость, рвота, понос, лихорадка или гипотермия, снижение массы тела, замедление темпов физического развития.

Начиная с 2-летнего возраста клиническая картина инфекции нижних мочевых путей все больше проявляется местной симптоматикой: учащенным мочеиспусканием, дизурией, болью в надлобковой области, животе, лихорадка чаще носит характер субфебрильной или не развивается вовсе [3, 6, 12]. Для детей этого возраста довольно типично развитие на фоне цистита недержания или неудержания мочи, которое у большинства быстро проходит по мере купирования воспалительного процесса.

Для пиелонефрита характерны выраженные признаки общей интоксикации (фебрильная лихорадка, озноб, вплоть до потрясающего, слабость, вялость, заторможенность), у детей раннего возраста может развиваться инфекционный токсикоз с эксикозом. Дети предъявляют жалобы на боли в поясничной области или животе, дизурию (вследствие сопутствующего цистита или уретрита), изменение цвета и запаха мочи. Тяжелое течение пиелонефрита с угрозой развития сепсиса более вероятно также у детей, получающих иммуносупрессивную терапию, у больных острым обструктивным пиелонефритом, у которых чаще возникает бактериемический шок с падением артериального давления, снижением адекватной перфузии почек и развитием острой почечной недостаточности.

Клиническая картина рецидива пиелонефрита у детей сходна с клиникой острого пиелонефрита, но зачастую выражена менее интенсивно. Нередко единственным проявлением является изолированный мочевой синдром.

Основным лабораторным критерием ИМП служит лейкоцитурия, выявляемая по данным общего анализа мочи и/или исследования мочевого осадка. Гематурия и протеинурия также часто обнаруживаются при ИМП, однако не являются основополагающими, хотя при геморрагическом цистите может наблюдаться и макрогематурия. Изменения в общем анализе крови при пиелонефрите свидетельствуют о бактериальном воспалении: увеличение скорости оседания эритроцитов, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, иногда лейкопения, у некоторых пациентов – анемия. Аналогичные изменения в крови можно обнаружить и при цистите у детей младшего возраста.

Дифференциальная диагностика поражений верхних и нижних мочевых путей иногда представляет собой сложную задачу, особенно в отношении детей грудного и младшего возраста. В старшем возрастном периоде клиническая картина становится более типичной (табл. 1).

Бессимптомную бактериурию выявляют случайно или в результате скрининга, при этом жалобы, клинические, лабораторные и инструментальные признаки заболевания и нарушения функции почек и мочевых путей отсутствуют. Достоверно бактериурия подтверждается только результатами посева мочи (табл. 2). Обнаружение бактерий при микроскопии образца мочи не имеет самостоятельного диагностического значения.

Важную роль в диагностике ИМП играют инструментальные методы исследования, из которых наиболее безопасным и доступным в детском возрасте является УЗИ: его можно проводить в любом возрасте и при высокой активности воспалительного процесса. Метод позволяет оценивать размеры почек и изменения чашечно-лоханочной системы, объем и состояние стенки мочевого пузыря, заподозрить наличие аномалий строения мочевой системы, наличие конкрементов и др.

Рентгеноконтрастные методы исследования (внутривенная урография, цистография) позволяют получать более точную картину строения мочевых путей, выявлять пузырно-мочеточниковый рефлюкс, однако их применение ограниченно при высокой активности микробно-воспалительного процесса и сниженной функции почек. Для оценки состояния почечной паренхимы, выделительной функции почек, выявления рефлюксов также используются радиоизотопные исследования (статическая и динамическая сцинтиграфия).

Эндоскопические методы исследования (цистоскопия) применяются для оценки характера изменений слизистой мочевого пузыря.

Мультиспиральная компьютерная томография и магнитно-резонансная томография для диагностики ИМП у детей применяются редко, однако необходимость в их проведении может возникать при сохранении у пациента лихорадки более 72 часов от начала терапии для исключения камней, структурных изменений, абсцессов почки или паранефрального пространства.

Лечение ИМП у детей

В большинстве случаев лечение ИМП у детей проводится в амбулаторных условиях.

Показания к госпитализации ребенка с выявленной ИМП: возраст до двух лет, симптомы дегидратации и инфекционного токсикоза, повторные рвоты, выраженный болевой синдром, задержка мочи, бактериемия и сепсис.

При остром пиелонефрите рекомендуется постельный режим на период лихорадки с дальнейшим переходом на общий. Необходимо соблюдение режима «регулярных» мочеиспусканий (через 2–3 часа в зависимости от возраста). При других вариантах ИМП особых требований к режиму нет.

Диета при остром пиелонефрите назначается по возрасту, сбалансированная по основным питательным элементам, без ограничений по белку. Ограничивается потребление экстрактивных веществ и соли. В отсутствие обструкции назначается обильное питье (на 50% больше возрастной нормы), слабощелочные минеральные воды (Славяновская, Смирновская и т.д.) из расчета 2–3 мл/кг массы на прием.

Основные цели лечения ИМП:

  • эрадикация возбудителя из мочевых путей;
  • купирование симптомов (лихорадка, дизурия и др.);
  • нормализация лабораторных показателей;
  • коррекция нарушений уродинамики;
  • профилактика развития рецидива ИМП и нефросклероза.

Основой терапии ИМП служит антибиотикотерапия, при этом решающее значение в выборе антибактериального препарата имеет чувствительность возбудителей к антибиотику. Препараты для лечения ИМП должны обладать высокой антибактериальной активностью, широким спектром действия, отсутствием нефротоксичности, оказывать преимущественно бактерицидное действие, а также выделяться с мочой в высоких концентрациях.

Стартовая антибактериальная терапия ИМП всегда осуществляется эмпирически. Как правило, препаратами выбора для лечения ИМП у детей являются амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины III–IV поколений, фосфомицина трометамол, нитрофурантоин [6, 12]. В условиях стационара в отношении новорожденных и детей грудного возраста могут использоваться аминогликозиды [11].

Амоксициллина/клавуланат обладает высокой активностью по отношению к основным возбудителям ИМП у детей и служит препаратом выбора при лечении неосложненной инфекции ИМП в амбулаторных условиях. Долгое время к одним из основных его преимуществ перед другими антибиотиками, особенно цефалоспоринового ряда, относилось наличие пероральных форм препарата, что особенно важно при лечении детей. Амоксициллина/клавуланат назначается из расчета 50 мг/кг/сут (по амоксициллину) в два приема, для детей младшего возраста используется форма суспензии [13].

Цефалоспорины III–IV поколений высокоэффективны в отношении микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, устойчивы к действию β-лактамаз, имеют длительный период полувыведения. Появление пероральных форм значительно расширило применение цефалоспоринов III поколения в лечении ИПМ у детей в амбулаторных условиях. Одним из наиболее часто назначаемых пероральных цефалоспоринов III поколения является цефиксим. Препарат угнетает синтез клеточной мембраны возбудителя, обладает бактерицидным действием и устойчив к действию β-лактамаз [14]. Цефиксим активен в отношении большого количества грамположительных и грамотрицательных бактерий, основных возбудителей ИМП у детей, в т.ч. вызванных полирезистентной флорой. Препарат прост в дозировании, принимается 1–2 раза в сутки, назначается из расчета 8 мг/кг/сут или по 4 мг/кг каждые 12 часов. Стандартная доза для лечения ИМП у пациентов с массой тела более 50 кг составляет 1 таблетку (400 мг) один раз в сутки или по 200 мг каждые 12 часов. При массе тела от 25 до 50 кг цефиксим можно принимать по 200 мг один раз в сутки. В отношении детей младшего возраста цефиксим применяется в форме суспензии [13–15].

Цефиксим может использоваться на пероральном этапе ступенчатой терапии после применения парентеральных цефалоспоринов III–IV поколений. Препарат соответствует высоким критериям безопасности, случаи развития побочных эффектов после приема цефиксима регистрируются редко [13].

Использование налидиксовой кислоты и нитрофурантоинов имеет определенные недостатки в связи с необходимостью применения этих препаратов 3–4 раза в сутки, а также слабой активностью нитрофурантоина в отношении Proteus spp., налидиксовой кислоты – в отношении S. saprophyticus [13, 16].

Длительность антибактериальной терапии зависит от особенностей ИМП. В детском возрасте по сравнению с взрослыми антибактериальная терапия пиелонефрита проводится более длительным курсом, причем чем младше ребенок, тем длиннее может быть курс терапии. Это связано с несовершенством общего иммунитета и местных факторов защиты мочевых путей, наличием анатомических и длительно сохраняющихся функциональных вариантов обструкции току мочи, что создает предпосылки для возникновения рецидивов ИМП. Поэтому лечение острого неосложненного пиелонефрита проводится в два этапа – стартовая антибиотикотерапия (14–20 дней), затем длительная противорецидивная терапия уросептиками. Длительность курса антибактериальной терапии при лечении острой инфекции нижних мочевых путей у детей составляет 7–10 дней. Однократное применение парентерального препарата при неосложненной ИМП возможно лишь в случае сомнительной приверженности лечению и отсутствии аномалий развития мочевых путей [3, 6, 15].

При острой осложненной ИМП или при наличии факторов риска применяются те же антимикробные препараты, что и при неосложненной ИМП, однако длительность терапии увеличивается [6, 15].

Для противорецидивной терапии детей используются производные 5-нитрофурана (фуразидин), производные пипемидиновой кислоты, налидиксовой кислоты, производные 8-оксихинолина. Фторированные хинолоны в детском возрасте применяются только по жизненным показаниям [6].

При хронических и рецидивирующих инфекциях мочевых путей у детей в качестве профилактического средства применяются различные сборы лекарственных трав. Они, как правило, назначаются на долгий период, с чередованием преимущественно бактерицидных и мочегонных сборов. Курс терапии составляет 2–6 недель и при необходимости может быть продлен.

Диспансерное наблюдение и прогноз

Диспансерное наблюдение за детьми, перенесшими острый пиелонефрит, осуществляется в течение 5 лет в случае однократного эпизода болезни. При рецидивирующем течении заболевания ребенок наблюдается до перехода во взрослую сеть с обязательным ежегодным обследованием, включающим общие анализы крови и мочи, пробу по Нечипоренко, пробу Зимницкого, биохимический анализ крови и расчет скорости клубочковой фильтрации, измерения артериального давления, УЗИ почек и мочевых путей.

Неосложненная ИМП, включая неосложненный пиелонефрит, при своевременном лечении имеет благоприятный прогноз. При осложненной ИМП прогноз определяется в первую очередь характером нарушений, приведших к развитию ИМП (аномалии развития мочевой системы, степень нарушения уродинамики и др.), без устранения которых риск рецидива ИМП будет сохраняться постоянно. Прогноз ухудшается при несвоевременно начатой противомикробной терапии, постоянно рецидивирующих ИМП.


Литература


1. Инфекция мочевыводящих путей у детей (клинические рекомендации). Союз педиатров России, 2017. Электронный ресурс. URL: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_imvp.pdf. (дата обращения: 10.05.2018).

2. Robinson J.L., Finlay J.C., Lang M.E., Bortolussi R.Urinary tract infections in infants and children: diagnosis and management. Paediatr. Child. Health. 2014;19(6):315–25.

3. Серова Г.А., Паунова С.С. Инфекция мочевой системы у детей (обзор литературы). Нефрология и диализ. 2007;9(1):86–91.

4. Urinary tract infection in children (diagnosis, treatment and long-term management). National collaborating centre for women’s and children’s health UK. Clinical Guideline,August 2007.

5. Amornchaircharoensuk Y. Clinical Characteristics and antibiotic resistance pattern of pathogens in pediatric urinary tract infection. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. 2016;47(5):976–82.

6. Малкоч А.В., Коваленко А.А. Пиелонефрит.В кн.: Нефрология детского возраста / Под ред. В.А. Таболина, С.В. Бельмера,И.М. Османова. М., 2005. С. 250–82.

7. Бухарин О.В., Грищенко В.А, Вялкова А.А. Факторы уропатогенности бактерий: роль в патогенезе и значение в диагностике пиелонефрита. Нефрология и диализ. 2001;3(4):469–75.

8. Ismaili K., Hall M., Piepsz A., et al. Primary vesicoureteral reflux detected in neonates with a history of fetal renal pelvis dilatation: a prospective clinical and imaging study. J. Pediatr. 2006;148(2):222–27.

9. Детская нефрология / Под ред. Н. Сигела. М., 2006. 335 с.

10. Holmdahl G., Sillen U. Boys with posterior urethral valves: outcome concerning renal function, bladder function and paternity at ages 31 to 44 years. J. Urol. 2005;174(3):1031–34.

11. Sastre J.B., Aparicio A.R., Cotallo G.D., et al.;Grupo de Hospitales Castrillo. Urinary tract infection in the newborn: clinical and radio imaging studies. Pediatr. Nephrol. 2007;22:1735–41.

12. Stein R., Dogan H.S., Hoebeke P., et al.; European Association of Urology, European Society for Pediatric Urology. Urinary tract infections in children: EAU/ESPU guidelines. Eur. Urol. 2015;67(3):546–58.

13. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М., 2002. 432 с.

14. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В. Современный взгляд на применение цефиксима в лечении инфекции мочевыводящих путей. РМЖ. 2010;29:1809.

15. Neeb A., Bissada N.K. Evolving management of pediatric urinary tract infection. J. Ark. Med. Soc. 2005;102(3):73–5.

16. Гриднев О.В. Клинико-фармакологические аспекты рациональной антибиотикотерапии инфекций мочевыводящих путей (клинико-экономическое многоцентровое исследование). М., 2006. 124 с.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: А.В. Малкоч, к.м.н., доцент кафедры нефрологии и гемодиализа РМАНПО; проф. кафедры терапии и детских болезней МИНО МГУПП, Москва, Россия; e-mail: malkoch@mail.ru Адрес: 123995, Россия, Москва, Баррикадная ул., 2/1, стр. 1


ORCID:
А.В. Малкоч https://orcid.org/0000-0003-4328-6005 
Н.Н. Филатова https://orcid.org/0000-0002-7336-998X 
М.Ю. Дудко https://orcid.org/0000-0001-7868-1334 
Е.Г. Куликова https://orcid.org/0000-0003-3449-0477 


Похожие статьи


Бионика Медиа