Особенности процессов ремоделирования сердца и сосудов у больных стабильной стенокардией и хронической сердечной недостаточностью на фоне 6-месячной терапии ивабрадином


Кошелева Н.А., Ребров А.П.

В исследование включены 78 больных стабильной стенокардией и хронической сердечной недостаточностью, ранее перенесших острый инфаркт миокарда. В течение 6 месяцев к стандартной терапии присоединили ивабрадин (Кораксан), влияние которого на признаки ремоделирования миокарда и сосудистой стенки сопоставляли с результатами лечения пациентов, получавших только стандартную терапию. Прием ивабрадина позволил добиться уменьшения числа приступов стенокардии и потребности в короткодействующих нитратах, повышения толерантности к физической нагрузке, а также уменьшения выраженности эхокардиографических признаков ремоделирования миокарда и показателей, характеризующих вариабельность ритма сердца и функцию эндотелия.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является первойпо частоте причиной смерти во всем мире и в нашей стране[1]. Однолетняя смертность больныхс клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН) достигает26–29 %, т. е. ежегодно в РоссийскойФедерации умирают от 880 до 986 тыс.больных СН [2].

Результаты крупных эпидемиологических исследований позволили установить, что частота сердечных сокращений (ЧСС) является независимымфактором риска, увеличивающимобщую смертность, частоту внезапной смерти и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3].

Среди лекарственных средств,использующихся в лечении ССЗ, только β-адреноблокаторы (БАБ), блокируя нейрогормональные системы,прежде всего симпато-адреналовую,способны снижать ЧСС и улучшатьпрогноз у пациентов с хроническойСН (ХСН) [4].

Применение БАБ ограничивается ихпобочными эффектами – артериальнойгипотонией, депрессией, эректильнойдисфункцией, атриовентрикулярнойблокадой, липидными нарушениями,неселективным влиянием на бронхии периферические сосуды. Это послужило предпосылкой к поиску новых препаратов, способных избирательноснижать ЧСС.

В 1979 г. DiFrancesco D. и Noble S.J.впервые описали в клетках синусового узла “F-каналы”. Их названиепроизошло от английского “funny”(“смешные, забавные”) благодаряналичию у них специфических, необычных свойств. К их числу относится,во-первых, способность к активациив период гиперполяризации клеточноймембраны, а не ее деполяризации, чтохарактерно для K+-токов. Во-вторых,активизация под воздействием циклических нуклеотидов вследствие прямого связывания с цАМФ, а не путем фосфорилирования каналов. В-третьих,наличие проницаемости для ионов как Na+, так и K+ [5].

Ивабрадин (Кораксан) – первыйпрепарат, действующий только начастоту сердечных сокращений, является избирательным и специфическимингибитором ионных токов If, уменьшающим скорость медленной спонтанной диастолической деполяризации. Снижая ЧСС, ивабрадин уменьшает потребность миокарда в кислороде и повышает доставку кислородак миокарду, что определяет показанияк его использованию при стенокардиинапряжения. Селективность действияна ЧСС в отсутствие отрицательногоинотропного эффекта позволяет сохранять сократимость миокарда, что особенно актуально в отношении пациентов с систолической дисфункцией [6].Антиангинальная и антиишемическаяэффективность ивабрадина была доказана в крупных рандомизированныхисследованиях с применением двойного слепого метода по сравнению
с плацебо, БАБ – атенололом и антагонистом кальция – амлодипином [7, 8].

В исследовании BEAUTIFUL(Morbidity-Mortality Evaluation ofthe If Inhibitor Ivabradine in Patients With Coronary Artery Disease and LeftVentricular Dysfunction), в которомоценивалась эффективность ивабрадина у больных ИБС и дисфункциейлевого желудочка (ЛЖ), ивабрадин посравнению с плацебо снизил ЧСС на6 уд./мин. Достоверных различий почастоте первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистаясмерть или госпитализация по поводу острого инфаркта миокарда – ИМ, развития или прогрессирования СН)

обнаружено не было. При запланированном анализе в подгруппе пациентов с исходной ЧСС > 70 уд./минивабрадин снижал частоту вторичныхконечных точек – госпитализаций поповоду фатального и нефатального ИМи потребности в коронарной реваскауляризации [9]. Однако возможностииспользования ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией (CC)и ХСН изучены недостаточно.

Цель исследования состояла в изучении особенностей ремоделированиясердца и сосудов у больных CC и ХСНишемического генеза на фоне комплексной терапии, включившей ивабрадин.

Материал и методы

В исследование были включены 78 пациентов с СС и симптомами ХСН, развившимися после перенесенного ИМ. Критерии включения:

• информированное согласие пациента на участие в исследовании;
• анамнез СС напряжения III–IVфункционального класса (ФК)в течение 3 месяцев до момента включения в исследование;
• наличие симптомов ХСН, развившихся после перенесенного ИМ,ЧСС > 70 уд./мин на фоне максимально переносимой дозы рекомендуемых БАБ.

Критерии исключения:
• гиперчувствительность к ивабрадину или к какому-либо из входящихв его состав дополнительных компонентов;
• нестабильная стенокардия;
• повторный ИМ в течение 3 месяцевперед исследованием;
• тяжелая почечная или печеночнаянедостаточность;
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальные блокады, атриовентрикулярные блокады 2–3-й степени;
• фибрилляция и трепетание предсердий;
• наличие пейсмекера.

Обследовали 70 мужчин (90 %)и 8 женщин (10 %) в возрасте от 46 до67 лет, средний возраст – 55,2 ± 7,3года. Больше половины (60 %) больных курили. У обследованных пациентов среднее количество ИМ составило1,4 ± 0,7, длительность проявленийСН – около трех лет (2,8 ± 2,8 года),имелся высокий ФК СС – 3,7 ± 0,5.Артериальная гипертензия встречалась у 90 % пациентов, ее длительностьсоставила 10,4 ± 6,1 года. У 18 (22,5 %)больных имелся сахарный диабет типа 2. Индекс массы тела составил 29,2± 6,7 кг/м² (табл. 1).

Клиническая характеристика больных (M ± SD)

Всем скринированным в исследование больным назначалась стандартная терапия в соответствии с Национальными рекомендациями по лечению СС и ХСН. В течение7–10 дней проводилась титрация дозыпрепаратов, в т. ч. рекомендуемыхБАБ, до максимально переносимой.Если на фоне терапии ЧСС оставалась > 70 уд./мин, пациент включалсяв исследование. Все больные, прошедшие скрининг, были рандомизированыв две группы. Пациентам (n = 40) первойгруппы к стандартной терапии добавляли ивабрадин (Кораксан; Лаборатория Сервье, Франция), пациенты (38больных) второй группы получалиобщепринятое лечение СС и ХСН.Ивабрадин назначали в начальнойдозе 5 мг (по 1 таблетке 2 раза в сутки)с последующей титрацией дозы. Одинраз в месяц посредством телефонного контакта осуществлялся контроль приема препаратов, титрации дозы,эффективности и переносимоститерапии.

Длительность лечения составила 6месяцев. Средняя доза ивабрадина входе титрации составила 5,25 ± 2,5мг/сут. В течение 6 месяцев наблюдения в каждой группе обследуемых90 % пациентов получали ингибиторыАПФ, 90 % – БАБ, 90 % – антиагреганты, 80 % – нитраты, 75 % – статины, 65 % – антагонисты альдостерона,25 % – диуретики.

Обследование осуществлено до начала терапии и через шесть месяцев лечения. Проба с дистанционной ходьбойв течение 6 минут проведена по стандартной методике [10]. Эхокардиографиявыполнена на комплексе Acuson 128XP/10. Использованы М-модальныйрежим, двумерный (В) режим, режимы импульсной и постоянно-волновойдопплерографии в стандартных эхокардиографических позициях. При оценкевариабельности ритма сердца (ВРС) осуществлен анализ во временных и спектральных областях. Использованыкороткие 5-минутные отрезки записи на аппарате фирмы “Волготех” [11].Для определения антитромбогенных(антикоагулянтных и фибринолитических) свойств стенки сосудов использована “манжеточная” проба, основанная на создании кратковременной(в течение 5 минут) ишемии путемналожения манжетки сфигмоманометра на плечо пациента и создания в нейдавления на 30 мм рт. ст. выше систолического, предложенная Балудой В.П.и соавт. [12]. Активность фактораВиллебранда определена по его способности вызывать агглютинациютромбоцитов в присутствии антибиотика ристомицина [13]. Для проведения данных исследований использованы наборы реагентов НПО “Ренам”.Исследование вазорегулирующейфункции эндотелия проведено в пробахс реактивной гиперемией и нитроглицерином [14]. Анализ пульсовой волнывыполнен с использованием оригинальной программы “Tensiomed” наартериографе “TensioClinic” (Венгрия)[15]. В динамике исследуемые параметры изучали у всех 78 больных.

Анализ данных осуществлен с помощью пакета прикладных программSTATISTICA 7.0. Использованы следующие методики статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков, описательная статистика, t-критерий Стъюдента для зависимых и независимых групп, критерий Вилкоксона для парных сравнений. Выборочные параметры, приведенные в таблицах, представлены в виде M (sd) или med (Lq; Uq), где M – среднее, sd – стандартное отклонение, med – медиана, Lq; Uq – межквартильный размах. Критическое значение уровня значимости принято равным 5 %.

Результаты

Не вызывает сомнения, что БАБ наиболее эффективны у пациентов с перенесенным ИМ по сравнению с другими группами препаратов, урежающихЧСС. Вместе с тем существует определенная категория больных, у которыхдобиться снижения ЧСС с помощьюадекватных доз БАБ не удается. Это может быть обусловлено симптомнойгипотонией или генетически обусловленным изменением чувствительностиβ-адренорецепторов к БАБ.

До лечения ЧСС у обследуемыхбольных составляла 74,6 ± 3,1 уд./мин.Через 6 месяцев терапии у пациентов,в составе комплексной терапии получавших ивабрадин, ЧСС была равной63,9 ± 3,2 уд./мин, что достоверно меньше исходной частоты (р < 0,01).Таким образом, ЧСС снизилась на 15 %. На фоне урежения ЧСС отмеченоуменьшение числа приступов стенокардии с 10,5 ± 8,5 до 5,8 ± 4,2 в неделю и потребности в нитроглицеринес 10,4 ± 8,6 до 5,6 ± 4,3 таблетки в неделю (р < 0,05). Таким образом, на фонекомплексной терапии, включившейивабрадин, число приступов стенокардии и потребность в нитроглицеринеуменьшились практически на 50 %.

У пациентов группы стандартной терапии через 6 месяцев произошло также достоверное урежение ЧСС до 69,3 ± 3,1 уд./мин по сравнению с исходными данными (р < 0,05), т. е. ЧСС уменьшилось на 7 %. Однако снижение ЧСС во второй группе пациентов было существенно меньше, чем у больных, принимавших ивабрадин в составе комплексной терапии (р < 0,05). На фоне стандартной терапии отмечено уменьшение числа приступов стенокардии с 10,3 ± 7,5 до 7,8 ± 4,1 в неделю и потребности в нитроглицерине с 10,4 ± 8,5 до 7,6 ± 4,2 таблетки в неделю (р > 0,05). На фоне стандартной терапии клиническое улучшение по данным показателям было менее выраженным и составило 30 %.

За период наблюдения отмечены стабилизация клинического состояния пациентов и уменьшение ФК ХСН. Так, у пациентов, получавших ивабрадин в составе комплексной терапии, на 25 % уменьшилось число больных с III и IV ФК ХСН. То есть у каждого четвертого больного с III и IV ФК ХСН повысилась переносимость физической нагрузки. В группе пациентов, получавших стандартную терапию, число таких больных уменьшилось на 10 %. Таким образом, у пациентов, получавших ивабрадин в составе комплексной терапии, толерантность к физической нагрузке повышается в большей степени (табл. 2).

Таблица 2. Изменение ФК ХСН и параметров сердца у больных СС и ХСН на фоне 6-месячной комплексной терапии, включившей ивабрадин (M ± sd).

Анализируя параметры эхокардиографии (ЭхоКГ) у пациентов, получавших в составе комплексной терапии ивабрадин, было выявлено увеличение УО ЛЖ с 79,2 ± 18,1 до 83,9 ± 18,9 мл, КДО ЛЖ с 199,1 ± 56,6 до 219,4 ± 54,0 мл (р < 0,05). ФВ ЛЖ при этом не изменилась и составила 38 %. У больных, получавших стандартную терапию, отсутствие значимого урежения ЧСС не привело к достоверным изменениям параметров ЭхоКГ.

Рисунок. Спектральный анализ вариабельности ритма сердца у больных СС и ХСН на фоне 6-месячной комплексной терапии, включающей ивабрадин.

Влияние 6-месячной комплексной терапии, включившей ивабрадин, на временные показатели ВРС было умеренным и заключалось в повышении общей мощности спектра (табл. 3). Это находило отражение в статистически значимом увеличении среднего значения всех RR-интервалов (Mean) c 871 (779; 920) до 957 (821; 1028) мс, среднего значения стандартных отклонений за 5-минутный период (SDNN-in) – с 714 (639; 754) до 785 (666; 843) мс. В группе больных, получавших стандартную терапию, достоверных изменений не установлено.

Таблица 3. Временной анализ вариабельности ритма сердца у больных СС и ХСН на фоне 6-месячной комплексной терапии, включившей ивабрадин, med (Lq; Uq).

Нами вывлено, что у больных СС и ХСН снижены низкочастотный компонент (LF) спектра, отражающий преимущественно симпатические влияния, высокочастотный компонент (HF) спектра, свидетельствующий о парасимпатическом воздействии на сердечный ритм, а также отношение низкочастотных волн к высокочастотным (LF/HF), представляющее уровень вагосимпатического баланса (см. рисунок). На фоне 6-месячной терапии отмечена тенденция к снижению симпатических влияний на сердечный ритм, однако не достигшему степени статистической достоверности в обеих группах обследуемых.

Таблица 4. Активность фактора Виллебранда, антикоагулянтная и фибринолитическая активность стенки сосудов эндотелияу больных СС и ХСН на фоне 6-месячной комплексной терапии, включившей ивабрадин, med (Lq; Uq).

Как видно из табл. 4, активность фактора Виллебранда у больных стабильной стенокардией и ХСН до лечения составила 178 %. Через 6 месяцев терапии в обеих группах медиана активности фактора Виллебранда составила 160 %, что свидетельствует о некотором снижении его активности. У больных СС и ХСН исходная активность антитромбина III снижена: до проведения манжеточной пробы
составила 90 %, после – 88 % (табл. 4). Через 6 месяцев терапии активность антитромбина III до и после манжеточной пробы увеличилась до 92 % (р < 0,05) в обеих группах обследуемых. Исходно и при повторном обследовании у больных преобладал патологический тип реакции эндотелия на кратковременную ишемию при проведении манжеточной пробы, характеризующийся отсутствием активации антитромбина III.

Начальное время фибринолиза до и после проведения манжеточной пробы составило 8, а через 6 месяцев терапии – 7 минут в обеих группах пациентов (р > 0,05; табл. 4).

У больных СС и ХСН существенной динамики сосудодвигательной функции эндотелия не установлено (табл. 5). По сравнению с практически здоровыми лицами у них повышена жесткость магистральных артерий (табл. 6). Скорость пульсовой волны в аорте (СПВА) составила 10,4 м/с, индекс аугментации аорты – 29,9 %, индекс аугментации плечевой артерии – 6,1 %. На фоне 6-месячной терапии указанные параметры существенно не изменились у больных обеих групп.

Обсуждение

Применение ивабрадина в комплексной терапии больных СС и ХСН сопровождается отчетливым антиангинальным действием, что подтверждается международными и российскими исследованиями [8, 9, 16]. Ивабрадин опосредует свое действие через урежение ЧСС. Снижение ЧСС вызывает уменьшение потребности миокарда в кислороде, а удлинение диастолы приводит к улучшению коронарной перфузии. Кроме того, доказана роль повышения ЧСС в прогрессировании коронарного атеросклероза [17].

В недавних экспериментальных исследованиях было продемонстрировано потенциальное значение селективного механизма снижения ЧСС ивабрадином при ХСН. При развитии ишемической СН на экспериментальной модели крыс длительное лечение ивабрадином приводило к постепенному снижению ЧСС при сохранении сердечного выброса за счет увеличения УО сердца. Отмечено значительное улучшение систолической функции ЛЖ за счет уменьшения его конечного систолического диаметра по сравнению с показателями нелеченых животных с СН. После 90 дней терапии ивабрадином наблюдалось снижение уровня норадреналина крови и улучшение морфологии ЛЖ. У леченных ивабрадином крыс отмечена меньшая плотность коллагена и увеличение плотности капилляров в сердечной мышце. Сохраняющийся эффект в течение 3 дней после отмены препарата, по мнению авторов, свидетельствует о благоприятном эффекте ивабрадина на ремоделирование левого желудочка [18]. Клиническим выражением функции миокарда является показатель сердечного выброса, вариабельность которого определяется двумя основными физиологическими детерминантами – ЧСС и УО. Как увеличение, так и поддержание адекватного сердечного выброса обеспечивается за счет модификации одного или обоих этих параметров. Любое состояние, приводящее к снижению насосной функции сердца, активирует оба эти механизма, через которые нейрогуморальная система старается поддерживать адекватное перфузионное давление, прежде всего в головном
мозге и почках.

Таблица 5. Вазорегулирующая функция эндотелия у больных СС и ХСН на фоне6-месячной комплексной терапии, включившей ивабрадин, med (Lq; Uq).

Таблица 6. Показатели жесткости артерий у больных СС и ХСН на фоне 6-месячнойкомплексной терапии, включившей ивабрадин, med (Lq; Uq).

В нашем исследовании отмечено снижение ЧСС на 10 ударов в минуту и увеличение УО ЛЖ на 5 мл, ФБ при этом не изменилась и составила 38 %. ФВ ЛЖ определяют как отношение УО к КДО, выраженное в процентах [19]. У обследуемых нами пациентов увеличение УО сопровождалось ремоделированием ЛЖ и увеличением КДО ЛЖ на 10 мл.

В целом благоприятное влияние комплексной терапии, включившей ивабрадин, на гемодинамику сердца проявлялось повышением толерантности пациентов к физическим нагрузкам. Так, у 25 % обследуемых пациентов 6-месячная терапия привела к улучшению ФК ХСН, что подтвердается данными литературы [20].

Еще в 1982 г. Bristow и соавт. показали, что важную роль в патогенезе ХСН играют гиперактивность адренергической системы и постоянно увеличивающийся уровень плазменных катехоламинов, которые могут усугублять миокардиальную дисфункцию за счет нарушений в сигнальной трансдукции и регуляции β-адренергических рецепторов со снижением их плотности в клетках миокарда. Эти данные легли в основу нейрогуморальной теории развития ХСН и определили стратегию снижения ЧСС как желаемую терапевтическую цель при лечении пациентов с этой патологией. Одним из методов оценки нейрогуморальных влияний на сердечно-сосудистую систему является определение ВРС.

Анализ результатов нашего исследования свидетельствует об умеренном влиянии комплексной терапии, включающей ивабрадин, на параметры ВРС после 6 месяцев наблюдения. Была выявлена тенденция к увеличению стандартного отклонения всех анализируемых RR-интервалов (SDNN), квадратного корня суммы разностей последовательных RR-интервалов (rMSSD), общей мощности спектра и спектра ультранизких частот. Увеличение этих параметров свидетельствует об уменьшении симпатического влияния на сердце. Необходимо также отметить, что увеличение SDNN составило 15 мс в условиях базовой терапии ингибиторами АПФ и БАБ. Для пациентов с ХСН это достаточно значимый результат, т. к., согласно данным исследования CHF-STAT, увеличение указанного параметра на 10 мс снижает риск смерти таких больных на 20 % [21].

Снижение сократительной способности миокарда ЛЖ приводит к развитию нарушений периферической гемодинамики, в т. ч. и дисфункции эндотелия [22]. Эндотелий представляет собой не просто барьер между потоком крови и гладкой мускулатурой сосудов, но является местом образования соединений, участвующих в процессах регуляции свертывания крови, сосудистого тонуса, функции тромбоцитов и развития сосудистой стенки [22]. Нарушение функции эндотелия способствует дальнейшему прогрессированию ХСН, снижению ФВ ЛЖ и развитию неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в т. ч. летальных исходов [23]. Нами выявлено, что 6-месячная комплексная терапии способствует снижению активности фактора Виллебранда до 160 % и повышению активности антитромбина III до 92 %. Эти результаты совпадают с данными литературы, свидетельствующими об улучшении антитромбогенной активности сосудистой стенки по мере уменьшения ФК ХСН [24].

Сосудодвигательная функция эндотелия была изучена в пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Систолическая дисфункция миокарда ЛЖ у пациентов с ХСН сопровождается нарушением сосудодвигательной функции эндотелия, причинами чего являются как недостаточный синтез факторов вазодилатации (оксид азота, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин), так и избыточное образование вазоконстрикторов (ангиотензин II, эндотелин, свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин F2α и тромбоксан А2) [25]. В течение 6 месяцев наблюдения нами не обнаружено достоверных изменений эндотелийзависимой и эндотелий-независимой вазодилатации.

Сокращение ЛЖ сердца генерирует пульсовую волну, которая распространяется вдоль артериальной стенки с определенной скоростью. Аорта и крупные артерии депонируют часть объема сердечного выброса во время систолы и восстанавливают его во время диастолы, тем самым обеспечивая непрерывность тока крови [26]. СПВА – центральное систолическое и пульсовое артериальное давление, индексы прироста – показатели жесткости артерий, использующиеся в настоящее время для оценки прогноза ССЗ [27]. В нашем исследовании на фоне 6-месячной терапии ивабрадином СПВА индексы аугментации аорты и плечевой артерии не изменились.

Анализ результатов 6-месячной комплексной терапии, включившей ивабрадин, показал хорошую переносимость этого препарата. У 2 (5 %) больных наблюдались фотопсии (преходящее усиление яркости в ограниченных участках зрительного поля). Этот феномен объясняется тем, что ивабрадин может взаимодействовать с Ih-ионными токами в сетчатке, схожими с If-токами в сердце и у некоторых пациентов может приводить к временным восприятиям за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы [28, 29]. Однако фотопсии были умеренными и не стали поводом к отмене ивабрадина.

Заключение

Комплексная 6-месячная терапия у больных СС и ХСН, включающая ивабрадин, урежая ЧСС, способствует уменьшению числа приступов стенокардии напряжения и потребности в короткодействующих нитратах, повышению толерантности к физической нагрузке, замедлению процессов ремоделирования сердца и сосудов. Ивабрадин хорошо переносится; побочные эффекты встречаются в единичных случаях и не требуют прекращения приема препарата.


Литература


1. Crea F, Camici PG, Raffaele De C, et al. Chronicischemic heart disease. The ESC Texbook of Cardiovascular Medicine Edited By AJ Camm, TF Luscher, PW Serruys. 2006;391–424.
2. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Распространенность хронической сердечной недостаточности в европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН // Журнал сердечная недостаточность. 2006. № 3. C. 112–15.
3. Bramah N. Singh Morbidity and Mortality in Cardiovascular Disorders: Impact of Reduced Heart Rate J cardiovasc Pharmacol Ther 2001;6(4):313–31.
4. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Журнал cердечная недостаточность. 2009. № 2. C. 64–103.
5. DiFrancesco D. If current inhibitors: propeties of drug channel interraction. In: Fox K, ed. Selective and Specific If channel Inhibition in Cardiology. London, UK:Science Press Ltd. 2004;1–13.
6. DiFrancesco D, Camm A. Heart rate Lowering by Specific and Selective If Current Inhibition with Ivabradin. Drugs 2004;64(16):1757–65.
7. Borer JS, Fox K, Jaillon P, et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If ingibitor, in stable angina: randomized, doubleblind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817–23.
8. On behalf of INITIATIVE study investigators group. Antianginal and anti-ischemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to atenolol as monotherapies in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2003;24:186.
9. Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372(9641):807–16.
10. Guyatt GH, Sullivan MJ, Thompson PJ, et al. The 6-minute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure. Can Med Assoc J 1985;132(8):919–23.
11. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. М., 2000.C. 216.
12. Балуда В.П. Значение определения антитромбогенных свойств стенки сосудов в профилактике тромбозов // Кардиология 1988. № 5.C. 103–04.
13. Blann AD. Plasma von Willebrand factor, thrombosis, and the endothelium: the first 30 years. Thromb Haemost 2006;95:49.
14. Lieberman EH, Gerhard MD, Uehata A, et al Flow-induced vasodilation of the human brachial artery is impaired in patients. Am J Cardiol 1996;78:22–27.
15. Williams B, Lasy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evalution (CAFE) studi. Circulation 2006;113(9):1213–25.
16. Карпов Ю.А. Программа АЛЬТЕРНАТИВА –исследование антиангинальной эффективности и переносимости кораксана (ивабрадина) и оценка качества жизни пациентов со стабильной стенокардией // Журнал сердечная недостаточность. 2007. № 2. C. 102–04.
17. Gillum R, Makuc D, Feldman J. Pulse rate, coronary heart disease, and death: The NHANES I epidemiologic follow-up study. Am Heart J 1991;121:172–77.
18. Tardif JC, Ford I, Tendera M, et al. Long-term heart rate reduction induced by the selective
If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation 2004;109:1674–79.
19. Калюжин В.В., Калюжин О.В., Тепляков А.Т., Караулов А.В. Хроническая сердечная недостаточность. М., 2006. C. 274.
20. Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Зарубина Е.Г. Клиническая эффективность ивабрадина у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Кардиология 2008. № 3. C. 13–19.
21. Bilchick KC, Fetis B, Djoukend R, et al. Prognostic value of heart rate variability in chronic congestive heart failure (Veterans Affairs`Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure). Am J Cardiol 2002;90:1043–65.
22. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, и возможности коррекции изосорбид5-мононитратом // Кардиология 2001. № 3. C. 29–32.
23. Визир, В.А. Перспективы реверсии эндотелиальной дисфункции у больных с застойной сердечной недостаточностью //Клиническая медицина 2000. № 7. С. 36–39.
24. Кошелева Н.А., Ребров А.П. Антитромбогенная и вазодилатирующая активность сосудистой стенки у больных с нарушенной систолической функцией левого желудочка, развившейся после Q-инфаркта миокарда // Журнал сердечная недостаточность. 2009. № 3. C. 107–11.
25. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. Eur Heart J 1997;18:19–29.
26. Rourke MF, Staessen JA, Vlachopoulos C, et al. Clinical Applications of Arterial Stiffness; Definitions and Reference Values. Am J Hypertens 2002;15:426–44.
27. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции //Сердце 2006. № 2. C. 65–69.
28. Маколкин В.И., Петрий В.В., Андержанова А.А., Дранко О.Н. Опыт применения ивабрадина в клинической практике //Кардиология 2008. № 6. C. 24–28.
29. Chierchia S, Zingarelli A. Clinical interest of heart rate reduction in heart failure. Selective and Specific If inhibition in cardiovascular disease edited by Bramah N.Singh and Paul M.Vanhoutte. Lippincott Williams and Wilkins, 2003.


Похожие статьи


Бионика Медиа